Comment prendre en charge les patients atteints d’hépatite B avec les médicaments disponibles dans mon pays? Dr M. Benazzouz Médecine C Hôpital IBN SINA.

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1 Comment prendre en charge les patients atteints d’hépatite B avec les médicaments disponibles dans mon pays? Dr M. Benazzouz Médecine C Hôpital IBN SINA Rabat Maroc 3rd Paris Hepatitis Conference PARIS 20 Janvier 2009

2 objectifs Données épidémiologiques et profil du patient porteur du virus B au Maroc Présentation d’un cas clinique pour répondre aux questions suivantes : Quels sont les patients à traiter? Comment surveiller les patients non traités ? Quels médicaments et chez quels malades ? Quels sont les résultats du traitement antiviral ? Comment surveiller les malades traités ? * comment adapter le traitement en fonction de la réponse? * comment diagnostiquer et gérer une résistance ?

3 Prévalence L’ Ag HBS au Maroc
Données centre national de transfusion Année %

4 HEPATOPATHIES CHRONIQUES PROFIL SEROLOGIQUE GENERAL (609)
HVC……………………345 (56,6 %) HVB…………………… (23 %) B +C……………………121 (19,9 %) B + C + D……………… (0,16 %) HVB………….262 (43%) Médecine C ( Pr Essaid ) hôpital Ibn Sina Rabat Maroc

5 Profil du patient marocain porteur de L’Ag HBs
cohorte de 342 porteurs d’AgHBS 96.13% étaient AgHBe négatif transaminases normales chez 90.58% 12.58% avaient une charge virale sup à 2000 UI / ml 28 patients ont eu une PBF : 75 % avaient des lésions modérées à sévères 7.60% devraient relever d’un traitement antiviral 4.67% avaient été effectivement traités (problème de prise en charge) A.Essaid, A Afifi ; JFPD ,Paris 2008

6 5 centres hospitalo-universitaires 801 Malades traités :
ETUDE NATIONALE( SMMAD) une minorité de patients marocains HVB sont traités En 4 ans 5 centres hospitalo-universitaires 801 Malades traités : 786 HCV dont 23 avec coinfection B : 2.87 / % 15 HVB ( mono-infectés) : 1.87 / % Total patients HVB traités : 4.74% A; Ibrahimi ,présentation orale; congres national ;SMMAD 2006

7 observation Mr E.M , 46 ans,Marocain, commerçant
HVB découverte en 2002 Ag Hbe négatif , Anti Hbe positif Anti HVD négatif Anti HCV négatif Anti HIV négatif Transaminases : normales NFS et plaquettes normaux Gamma GT,Albumine,TP,AFP: normaux ADN virus B : 6520 copies /ml. Echographie hépatobiliare normale

8 Que faire ? A- Biopsie du foie B- Surveillance C- Traitement antiviral par interféron D- Traitement antiviral par analogues

9 Hepatite chronique B: Histoire naturelle
Immune Immune Immune Immune Tolerance Activation Control Escape HBeAg+ HBeAg– >104 cp/mL HBV-DNA <104 cp/mL 109–1010 cp/mL 107–108 cp/mL ALT This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB Treatment Mod/sev CAH CIRR ? Treatment Mod/sev CAH CIRR Treatment ?? Min/Mild CAH Ag HBS + Beobachten HBeAg + chronic Hepatitis B Inactive-carrier state HBeAg – chronic HBV

10 HVB : indication du traitement recommandations EASL 2009
ADN VHB > UI / ml Et /ou transaminases élevées Et activité ou fibrose modérée à sévère Si cirrhose : traitement si ADN + ; même si transaminases normales European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) in press

11 Au Maroc conditions de remboursement
Etude dossier patient par médecins conseils Généralement : ADN virus B > 2000 UI / ml transaminases élevées Avec fibrose et activité modérée à sévère Taux de remboursement CNOPS : 100 % Taux de remboursement CNSS : 97 % NB : référentiel prise en charge hépatite B en cours de validation par SMMAD

12 Suite observation Surveillance : - Clinique
- Biologique : Transaminases , ADN /3-6 mois - Echographie hépatobiliaire /12 mois

13 Suite observation En juin 2004 Transaminases : 2.2 fois la normale
Gamma GT : normale Albumine normale TP normal ADN VHB : UI /ml Echo hépatobiliaire : normale

14 Que faire ? A- Biopsie du foie B- Surveillance C- Traitement antiviral par interféron D- Traitement antiviral par analogues

15 Suite observation Biopsie du foie : F 3 A1

16 Que faire ? A- Traitement antiviral par interféron standard
B- Traitement par INF pegylé C- Traitement par INF pegylé + lamivudine D- Traitement par lamivudine N.B : Médicaments disponibles au Maroc en 2004: INF standard et pegylé ,lamivudine

17 Résultats des traitements siAg HBe négatif: ADN HVB négative (48 s)
Collation of currently available data: not from head-to-head studies using different DNA assays undetectable HBV DNA 300–400 cp/mL 100 92% 90% 88% Undetectable HBV DNA (%) 80 71% 63% 60 51% Adefovir5 n=123 40 20 n=250 n=325 n=222 n=224 n=177 Tenofovir1 Entecavir2 Telbivudine3 Lamivudine3 PEG-IFN -2a4 1Marcellin, AASLD 2007; 2Lai, NEJM 2006; 3Lai CL AASLD 2005; 4Marcellin, NEJM 2005; 5Hadziyannis, NEJM 2003 17

18 Durabilité de la réponse +++
Type Ag HBe Ag HBe – INF % % INF peg na % LVD % inf 10 % ADF % inf 5 % ETV % na LdT % na Adapté de A. Lok, Hepatology 2007

19 Résultats des traitements disponibles: négativation de l’Ag HBs
Taux d’Ag HBs Négatif à 3 ans si INFpeg Si Ag HBe positif : 11 % Si Ag HBe négatif : 8 % ( 10 % à 4 ans) Si taux d’Ag HBS est < à 10 ui/ml à 48 S le taux de patients Ag HBs négatif à 3 ans est de 52 % Si analogues : 0 à 5 % Buster , AASLD 2007, A 965 Marcellin ,APASL, 2008 Brunetto ,EASL, 2007 A487 Helthcote J; EASL ; 2008;A72

20 Facteurs prédictifs de bonne réponse si traitement par INF pegylé
+ HBV DNA faible + ALAT elevé + Au cours du traitement : si HBVDNA est < 20,000 IU/ml à S12 : 50% de chance de seroconversion HBe si AgHBe positive et 50% de chance de RVP si AgHBe negative Bonino . F ;Gut ; 2007;56:699–705 Fried MW, Hepatology 2008;47:428–434.

21 Patients avec réponse(%) Patients avec répnse (%)
Taux d’Ag HBS est un facteur prédictif de réponse durable si traitement par INFpeg La réponse à 4 ans et à 6 mois est sup si Ag HBs à S12 est ≤ 1500 IU/mL vs > 1500 IU/mL Ag HBs ≤ 1500 UI/mL Ag HBs > 1500 UI/mL 100 100 6 aprés traitement 80 6 mois aprés traitement 80 4 aprés traitement 4 ans aprés traitement 59 60 60 Patients avec réponse(%) Patients avec répnse (%) 39 39 Figures used with permission from Patrick Marcellin, MD. HBsAg, hepatitis B surface antigen; PegIFN, peginterferon. The researchers also examined HBsAg level as a predictor of the durability of response to peginterferon by looking at patients who had HBsAg clearance. This slide illustrates patients who had HBsAg levels < 1500 IU/mL (in the bar chart on the left) or HBsAg levels > 1500 IU/mL (in the bar chart on the right) at Week 12 of treatment. The HBsAg clearance rates at 6 months and 4 years posttreatment were much higher among patients who had HBsAg levels < 1500 IU/mL than those with HBsAg levels > 1500 IU/mL. In fact, at 4 years, a substantial 23% HBsAg clearance was seen in the population of patients who had the lower level of HBsAg at Week 12 of treatment compared with only 4% HBsAg clearance in patients who had HBsAg levels > 1500 IU/mL at 12 weeks of therapy. 40 40 34 31 23 20 20 12 9 7 8 2 4 HBV DNA ≤ 10,000 copies/mL HBV DNA ≤ 400 copies/mL disparition Ag HBs HBV DNA ≤ 10,000 copies/mL HBV DNA ≤ 400 copies/mL Disparition Ag HBs Marcellin P, et al. AASLD Abstract 919.

22 Suite observation * Après 12 mois de traitement par INF peg
ADN VHB négative Transaminases normales

23 Suite observation * À 6 mois de l’arrêt du traitement :
Transaminases normales ADN VHB : 5780 UI / ml

24 Que faire ? A- Pas de traitement et surveillance
B- Traitement antiviral par interféron standard C- Retraitement par INF pegylé D- Traitement par lamivudine N.B : Médicaments disponibles au Maroc en 2005: INF standard et pegylé , lamivudine

25 Suite Observation Zeffix 100mg : 1 cp / J Evolution :
ADN VHB à 3 mois : 1800 UI /ml ADN VHB à 6 mois : 845 UI/ml ADN VHB à 12 mois : négative ADN VHB à 18 et 24 mois de traitement par zeffix : ADN VHB toujours négative

26 Que faire ? A- Arrêter le traitement à 2 ans
B- Continuer pour 2 ans supplémentaires C- Continuer le traitement à vie D- Continuer jusqu’à négativation de l’Ag HBs

27 Quand arrêter le traitement ?
Si interferon pegylé : traitement pour 48s Si pas de diminution de l’ ADN > 1 log /ml à S12 : arrêt ( EASL 2009) Si analogues : * Patients AgHBe + : continuer 6 à 12 mois après séroconversion Ag HBe et négativation de l’ADN Sinon ou si cirrhose continuer * Patients Ag HBe - : traitement au long cours objectif : Ag HBS négatif

28 Suite observation Debut 2008 : Transaminases normales
ADN VHB : négative (nov 2007) Entécavir et Adefovir : disponibles au Maroc

29 Que faire ? A- Ajouter l’adefovir B- Suitcher à l’adefovir C- Suitcher à l’entecavir D- Ne rien changer et garder le zeffix seul

30 Le risque de mutation est dépendant de la puissance de l’agent antiviral utilisé
Emmet B.Keeffe,AGA 2007 postgraduate course syllabus

31 GLOBE: le risque de resistance à S104 est fonction de l’ADN VHB à S24
HBeAg-positive patients* 100 90 HBeAg-negative patients 80 70 70 60 Resistance at Week 104 (%) Patients With LdT 50 50 42 40 31 29 30 ALT, alanine aminotransferase; HBeAg, hepatitis B e antigen; LdT, telbivudine; PCR, polymerase chain reaction; ULN, upper limit of normal. The size of the GLOBE trial made it possible to break out resistance rates at Week 104 by level of viral suppression attained at Week 24 into 4 different ranges as we saw a moment ago in the analysis of viral suppression and e-antigen seroconversion. What is clear from this slide is that there is an inverse relationship between the magnitude of viral suppression at Week 24 and the risk of resistance later at Week 104. Clearly patients who attained PCR negativity for HBV DNA at Week 24 had by far the lowest rates of resistance at Week 104, 6% in e-positive patients and 5% in e-negative patients, respectively. For more information on this study, go online to: clinicaloptions.com/Hepatitis/Conference%20Coverage/Boston%202007/Tracks/HBV%20Treatment/Capsules/994.aspx 20 17 10 6 5 PRC Negative < 3 log10 copies/mL 3-4 log10 copies/mL > 4 log10 copies/mL Week 24 HBV DNA Level *And baseline ALT ≥ 2 x ULN. Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. 31

32 Suite observation Fin Mars 2008 : patient toujours sous zeffix
Transaminases normales Gamma GT : normale Albumine normale TP normal ADN VHB : 4.7 log Echo hépatobiliaire normale

33 Surveillance des patients traités diagnostic de résistance
resistance génotypique 1 x ULN Rebond Biochimique 1 log10 Rebond Virologique 6 5 HBV DNA (log10 IU/mL) 4 ALT (IU/L) In patients with an initial response to treatment, the detection of genotypic resistance often precedes any increase in HBV DNA or ALT. According to AASLD 2007 guidelines viral breakthrough is said to have occurred when the level of HBV DNA increases by 1 log10 copies/mL above the on-treatment nadir. Increases in ALT can follow, resulting in biochemical breakthrough, defined as an increase in ALT to above the upper limit of normal (ULN). If HBV DNA levels continue to rise to above 105 copies/mL virologic rebound is said to have occurred. 3 Nadir 2 Antiviral drug Time Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32 : Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507–539.

34 Incidence de la résistance chez les patients naïfs aux analogues sous monothérapie antivirale
100 Lamivudine Telbivudine, tous patients Adefovir Telbivudine,Ag HBe positive 80 Entecavir Telbivudine, AgHBe negative 71 65 60 55 Patients (%) 46 40 30 Resistance is a key consideration when choosing the appropriate regimen. Lamivudine has the highest rate of resistance among HBV therapies: approximately 23% of treatment-naive patients receiving lamivudine develop resistance after 1 year of therapy, and that number increases to 71% by Year 4. Therefore, although lamivudine is a potent agent, it is not a preferred drug for the treatment of HBV infection. Adefovir leads to relatively low resistance rates at Years 1 and 2, but these increase to 30% by Year 5. Entecavir has the lowest rates of viral resistance among HBV therapies, at 1.2% by Years 3-5. Telbivudine, like lamivudine, results in resistance rates of 5% at 1 year of therapy, increasing to 25% in HBeAg-positive patients and 11% in HBeAg-negative patients at Year 2. Finally, early data on tenofovir show 0% resistance at Year 1, but longer-term data are not yet available. 23 25 19 20 11 5 11 3 0.2 0.5 1.2 1.2 1.2 ? ? ? ? ? ? ? 1 2 3 4 5 Year Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Hepsera [package insert]. Colonno R, et al. EASL Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129: Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL Abstract PL02.

35 Que faire ? A- Suitcher à l’adefovir B- Suitcher à l’entecavir C- Ajouter l’adefovir D- Ajouter l’entecavir

36 ADV plus LAM si resistance à la lamivudine
145 patients avec resistance à la LAM (73% cirrhotiques, 86% AgHBe negative, 92% genotype D) Après un suivi de 42 mois 80% : HBV DNA negative 100% : pas de rebond virologique ou clinique 9 patients ont développé une mutation à ADV * HBV DNA a diminué au cours du taitement, * 7/9 : négativation HBV DNA Lampertico P, et al. Gastroenterology. 2007;133:

37

38 Que faire si résistance? Adapté au contexte marocain
Si résistance à la lamivudine : addition Adéfovir Si résistance à l’adéfovir : addition lamivudine ou entécavir Si résistance à entécavir : addition Adéfovir Si résistance à un traitement séquentiel par Lam et Adéfovir: ajouter Entécavir

39 Suite observation CAT : zeffix + adefovir 10 mg /jour Evolution :
ADN VHB à 3 mois : 3. 9 log /ml ADN VHB à 6 mois : 3.7 log/ml ADN VHB à 9 mois : 3.4 log/ ml ( dec 2008)

40 Que faire ? A- Continuer zeffix + adefovir B- Suitcher à l’entecavir C- Associer entecavir à adefovir D- Chercher génotype de mutation aux antiviraux

41 Que faire si réponse partielle
AND VHB IU/mL If a patient is taking a drug with a low genetic barrier to resistance, like lamivudine or telbivudine, the risk of subsequent resistance, as we saw earlier, is unacceptably high, in the presence of any viremia at this time point, so a second drug from another class, without cross-resistance, should be added. If the patient is taking a drug with a high genetic barrier to resistance, then the risk of resistance at 1 year is extremely low, so it is acceptable to continue the initial drug. A special scenario, shown on the right, is one in which a partial response is obtained with a drug that has a high genetic barrier to resistance but suboptimal potency, and here we are referring to adefovir. Here, one can argue that if the residual HBV DNA is toward the high end of the range shown here, that is toward 2000 IU/mL, the chance of complete suppression at 48 weeks is relatively low, as suggested in a recent paper that we will elaborate on in the next couple of slides one might consider a change at 24 weeks, even if the risk of resistance at 1 year of adefovir is very low. In this regard, it is worth noting that several publications have indicated very high rates of complete response, when suboptimal responders to adefovir are switched to tenofovir which is still off-label for HBV. For more information, go online to: clinicaloptions.com/roadmap Molécule avec faible barrière génétique Ajouter une autre molécule Molécule avec bonne barrière génétique Surveillance tous les 3 mois / 48 S Si Antiviral à action non optimale Surveillance tous les 3 mois Jusqu’à 48 S . Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: 41

42 Que faire si réponse partielle ?
Si lamivudine,adéfovir,ou télbuvidine : à 24S * suitcher : entecavir ou tenofovir * ou ajouter une molécule sans résistance croisée Si entecavir ou tenofovir : à 48 S associer les deux molécules ? European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) in ppress

43 CONCLUSIONS + bien poser l’indication thérapeutique ++++++
+ choix du traitement doit être adapté : patient et virus + si analogue choisi : action rapide et puissante avec bonne barrière génétique + surveillance ADN et transaminases à intervalle régulier ( 3à 6 mois ) + résistance : augmentation de l’ADN d’un log / nadir + démarrer une autre molécule sans arrêter la première + ne pas ajouter une molécule avec résistance croisée