Corticothérapie et choc septique

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1 Corticothérapie et choc septique
DESC Réanimation médicale Saint Etienne Juin 2009 F. XERIDAT

2 Introduction Utilisation historique des corticoïdes dans les pathologies inflammatoires (années 1930) Corticothérapie et infections : années 1950 - Hahn et al: Effect of cortisone on acute streptococcal infections and post-streptococcal complications. J Clin Invest 1951 - Bennett et al: The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infections. JAMA 1963 Utilisation rationnelle dans certains états infectieux : méningites bactériennes, tuberculose systémique, fièvre typhoïde sévère, pneumocystose grave, tétanos,... Usage très controversé dans les états septiques graves

3 Physiopathologie

4 Axe corticotrope Compartimentation de l’inflammation
Synthèse pulsatile 2 formes : Active libre 10% Fixation protéique Homéostasie cardio vasculaire Turk Rhen et al NEJM 2005 Mobilisation des réserves

5 Mécanisme d’action moléculaire
Turk Rhen et al NEJM 2005

6 Notion d’insuffisance surrénalienne relative

7 Insuffisance surrénalienne relative
Toute situation de stress Augmentation de la cortisolémie basale Modulation périphérique Perte de la pulsatilité

8 Cortisolémie et situations de stress
45 patients, taux ACTH chute à J3 Vermes et al. J Clin Endocrinol Metab 1995

9 Insuffisance corticostéroïde relative du sepsis d’après Annane Réanimation 2009
Insuffisance surrénale : diminution de la synthèse du cortisol Résistance périphérique au cortisol  nombre/affinité Récepteurs au GC Secondaire Cellule CRH mécanisme d’efflux cortisol ➟ cortisone Hypophyse ACTH Vaisseau  CBG  Albumine Clivage CBG-cortisol Primaire Cortisol Lésions vasculaires, iatrogènes, tumorales, infectieuses, congénitales Altération du transport

10 Fonction cortico stéroïde
Dysfonction dans les états septiques graves Prévalence difficile à estimer : jusqu’à 75% Pronostic péjoratif

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12 Méta analyses Cronin CCM 1995 Annane BMJ 2004

13 CRONIN et al CCM 1995 Pas de bénéfice démontré Complications
infectieuses hémorragiques Mais : fortes posologies courte durée 10 g d’HSHC (30 mg/kg de MP)

14 CRONIN et al CCM 1995 «Current evidence provides no support for the use of corticosteroids in patients with sepsis or septic shock, and suggests that their use may be harmful. These trials underscore the need for future methodologically rigorous trials evaluating new immune-modulating therapies in well-defined critically ill patients with overwhelming infection.»

15 ANNANE et al JAMA 2002 Etude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo Etats septiques graves < 8h Groupe corticoïde : HSHC 50 mg/6h et Fludrocortisone pendant 7j Test au synACTHène

16 ANNANE et al JAMA 2002 299 patients Placebo n=149 Corticoïdes n=150
75% non répondeurs Placebo n=149 Corticoïdes n=150 Non Répondeurs n=115 Non Répondeurs n=114

17 ANNANE et al JAMA 2002 Objectif principal Mortalité

18 ANNANE et al JAMA 2002 Mortalité J28 63% Vs 53%

19 Pas de différence de mortalité
ANNANE et al JAMA 2002 Mortalité J28 Pas de différence de mortalité

20 ANNANE et al JAMA 2002 Réversibilité du choc J7 J9

21 ANNANE et al JAMA 2002 Modification des pratiques
Résultat majeur chez les non répondeurs Amélioration de la survie J28 et hospitalière Sevrage plus rapide des catécholamines Pas d’effets indésirables graves Modification des pratiques

22 Méta analyse 2004 16 études «randomisées»
Publiée dans le but de réhabiliter définitivement les corticoïdes

23 ANNANE et al BMJ 2004

24 ANNANE et al BMJ 2004 Amélioration survie J28

25 ANNANE et al BMJ 2004

26 ANNANE et al BMJ 2004

27 ANNANE et al BMJ 2004 Djillali adds 1 hyperNa

28 Méta analyse 2004

29 Méta analyse 2004

30 Motivée par les résultats de 2002 et 2004
CORTICUS Multicentrique Motivée par les résultats de 2002 et 2004 Etats septiques graves < 72 h

31 CORTICUS 500 patients Placebo n=248 HSHC n=251 Non répondeurs n=108 Non répondeurs n=125

32 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008
HSHC 50 mg/6h puis décroissance sur 6j pendant 5 jours Sous groupes : Répondeurs/Non répondeurs (test synACTHène) Objectif principal : mortalité à J 28

33 Etude CORTICUS Des résultats inattendus...
Sprung et al NEJM 2008 Des résultats inattendus... PAS de différence de mortalité J 28 : entre les groupes placebo/HSHC statut répondeurs/non répondeurs

34 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008
Mortalité J28

35 Etude CORTICUS Réversibilité du choc p=0,06 3,9j Vs 6j p<0,001
Sprung et al NEJM 2008 Réversibilité du choc p=0,06 3,9j Vs 6j p<0,001 2,8j Vs 5,8j

36 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008 Effets adverses

37 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008

38 Risque de myopathie Peu connue De Jonghe et al. JAMA 2002
n=95 (24) dose moyenne 1500mg

39 Lien de causalité remis en cause

40 Rétrospectif multicentrique 52 patients
La réponse hémodynamique ne semble pas être liée la dysfonction surrénalienne définit par le Test au synACTHène Rétrospectif multicentrique 52 patients 2 groupes selon la réponse hémodynamique Test au synACTHtène HSHC 300 mg/j pendant 7j

41 Réponse hémodynamique indépendante du statut surrénalien

42 L’étomidate : un cas particulier
Inhibition de la synthèse de stéroïdes Cible enzymatique mitochondriale (11βHydroxylase) Déoxycorticostérone Corticostérone Etomidate, azolés

43 Etomidate Dépression surrénalienne Une seule injection suffit Durée
24h enfants septiques 48h adulte non septiques CORTICUS «Non répondeurs» 47% Vs 60% (étomidate) Den Brinker et al. One single dose of etomidate negatively influences adrenocortical performance for at least 24 h in children with meningococcal sepsis. Intensive Care Med 2008 Vinclair et al. Duration of adrenal inhibition following a single dose of etomidate in critically ill patients. Intensive Care Med 2008

44 Attitude actuelle et recommandations
Surviving sepsis campaign 2008

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46 En conclusion Insuffisance corticostéroïde sous estimée
Bénéfices réels chez les patients septiques à risques Difficulté diagnostique Ouvertures futures

47 Combination of Corticotherapy and Intensive Insulin Therapy for Septic Shock : COIITSS (Annane) fin des inclusions Corticotherapy (Hydrocortisone Alone Versus Hydrocortisone Plus Fludrocortisone) Versus Corticotherapy Plus Intensive Insulin Therapy for Septic Shock Primary outcome : in hospital mortality Secondary outcome : ...hypoglycaemic events, muscle weakness... Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock APROCCHS (Annane) fin inclusion 2012

48 What else ?... Réanimation 2009 in press
«En conclusion, la corticothérapie par de faibles doses de corticoïdes administrées par voie intraveineuse pour une durée d’au moins cinq jours (et au mieux 7 jours) à pleines doses améliore la mortalité à j28 et à l’hôpital, réduit la durée du choc et la durée de séjour en réanimation. Ce traitement n’augmente pas le risque de saignement digestif ou de surinfection, à condition que des mesures préventives appropriées soient entreprises. Ce traitement induit des complications métaboliques devant être systématiquement contrôlées. Enfin, le risque réel d’acquisition de séquelles neurologiques restent à évaluer de façon prospective.» What else ?... Réanimation 2009 in press