Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale polyvalente INSERM U823 Grenoble Paris,

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1 Optimisation de la pharmacocinétique des echinocandines en réanimation Jean-François TIMSIT Réanimation médicale polyvalente INSERM U823 Grenoble Paris, le 15 janvier 2009 Subvention de recherche obtenue: Auprès de MSD, Pfizer, Gilead

2 Plan Rappel sur la PK/PD de la caspofungine et des autres echinocandines –PK –CMI Données récentes PK/PD Optimisation PK en réanimation?

3 Préparation et stabilité des echinocandines Adapté de : Caspofungin EMEA Product Information ; Micafungin US Prescribing Information ; Anidulafungin EMEA Product Information Information. CaspofungineMicafungineAnidulafungine Dilution Volume de perfusion total Incompatibilité Stockage (produit reconstitué) Autre NaCl 0,9 % ou ringer-lactate 250 ml D-glucose 48 heures 2 - 8°C NaCl ou D- glucose 100 ml 24 heures 25°C Protéger de la lumière Eau PPI*/éthanol 280 ml 24 heures 25°C Contient 6 g d’alcool pour 100 mg d’anidula * Pour préparation injectable

4 Pharmacology: Metabolism, Elimination, and Protein Binding Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Dodds Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28–S39. CaspofunginMicafunginAnidulafungin MetabolismHepatic metabolism by hydrolysis and N-acetylation Spontaneous nonhepatic chemical degeneration Hepatic metabolism by arylsulfatase and catechol-O- methyl- transferase Nonhepatic chemical degradation Elimination/ excretion Urine 41% Feces 34% Urine + feces 82.5% Feces 71% Urine <1% Feces ≈30% Protein Binding 97%>99%

5 Comparaison des echinocandines Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1479-92. Posologie (mg/j) C max (µg/ml) ASC 0-24h (mgh/l) t 1/2ß (h) CL (ml/min/kg) Vd ss Caspofungine 50 (70 à J1) 9,993,59-1112 ml/min- Micafungine 100 150 10,1 16,4 115 167 15-170,3 ml/min/kg0,39 l/kg Anidulafungine 100 (200 à J1) 7,5110,325,616 ml/min30-50 l

6 Caspofungine Posologie (poids élevé - AMM) Dose de charge à J1 70 mg Puis maintien de la posologie de 70 mg/jour Posologie Pour un patient dont le poids > 80 kg

7 Pharmacology: Special Populations *(P<0.05 vs controls) 1. Elevations in blood urea nitrogen and creatinine, as well as isolated cases of significant renal dysfunction or acute renal failure, have been reported in patients who received micafungin in clinical trials. C max = maximum plasma concentrations; NS = not significantly different from values in control subjects; ? = data not available Adapted from Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Rybowicz J, Gurk-Turner C. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2002;15:97–99; DiNubile MJ, et al. Clin Microbiol Newsletter. 2004;26:81–85; Dowell JA, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:461–470. CaspofunginMicafunginAnidulafungin Women vs Men AUC ↑ 20%AUC ↑ 23%Clearance ~22% slower ElderlyAUC ↑ 28%C max /AUC NSClearance NS Renal Insufficiency AUC ↑ 30% to 49% NS vs controls 1 Pharmacokinetics NS Hepatic Insufficiency Mild Moderate Severe ↑ AUC 19 - 55% ↑ 76% Not applicable ? C max /AUC ↓ 22% Not applicable AUC NS AUC↓ 33% *

8 Temps (hr) 04812162024 Concentration Plasmatique (  g/mL) 0.7 0.8 0.9 2 3 4 5 6 7 8 9 20 1 10 3-24 mois (50 mg/m²; n=8) 2-11 ans (50 mg/m² ; n=9) Adultes (50 mg, n=6) Etude de PK chez les Nourissons/Enfants de 3 à 24 mois Jafri et al, Peds Academic Society 2007

9 Posologie Pédiatrique de Cancidas ® : Selon les différents groupes d’âge Groupes d’âgeDose de charge (J 1) Dose d’entretien journalière (à partir de J2) Adultes (18 ans et plus) 70 mg50 mg/jour Enfants (12 mois à 17 ans) 70 mg/m 2 (maximum 70 mg) 50 mg/m 2 /jour (maximum 70 mg jour) Efficacité et tolérance de Cancidas ® non suffisamment étudiées dans essais cliniques chez nouveau-nés et nourrissons < 12 mois. La prudence est requise lors du traitement de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager : - moins de 3 mois : 25 mg/m2 par jour - de 3 à 11 mois : 50 mg/m2 par jour.

10 Contre-indication et tolérance Contre-indication : Hypersensibilité Profil de tolérance : Sur les 425 patients traités : anomalies cliniques et biologiques légères ayant rarement conduit à l’arrêt du traitement Sur 73 patients de réanimation suivi précisemment: aucune cytolyse ou cholestase imputable rapportée Constantin et al – AFAR 2008

11 5346 isolates 2001-2006 (91 centres) Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Jan. 2008, p. 150–156 54% C. albicans, 14% C. parapsilosis 14% C. glabrata 12% C. tropicalis 3% C. krusei 1% C. guilliermondii 2% other Candida spp. % inh ≥ 2mg/l

12 Pharmacodynamie caspofungine Louie et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2005, p. 5058–5068 Modèle murin C albicans CMI 0.2 mg/l A 96 heures, Rein Effet post-antibiotique 7h si CMI 14h si CMI X 5 36-48 h si 10 X CMI Pic/CMI=5 AUC/CMI=200

13 Relation CMI/succès: Non Karstosnis - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3616–3623 n=2…

14 Relation CMI/succès: Non Pfaller et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2008, p. 2620–2629

15 Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098 Breakpoint

16 Émergence de résistances aux echinocandines sous traitement

17 Mutation du gène fks1 N=20 N=8 Desnos-Ollivier et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2008, p. 3092–3098 Mutations de 2 régions de l’unité fks1 de la 1,3--D-glucan synthase Associée à des échecs cliniques à la caspofongine et à des augmentations de CMI Difficile à mettre en évidence

18 Mutants Fks et CMI (E-test) Desnos-Ollivier et al - JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, July 2008, p. 2389–2392

19 Les CMI sont modifiées en présence de sérum Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256 Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103 CMI en présence de sérum (50%)Facteur d’augmentation des CMIen présence de sérum (50%)

20 Dans un modèle d’infection systémique à C albicans, la diminution de l’inoculum renal est identique pour les echinocandines administrées à la même dose Paderu et al - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2007, p. 2253–2256 Public Health Research Institute, Newark, New Jersey 07103

21 Caspofungine (concentration in ICU) 40 patients, réanimation chirurgicale Dosage résiduel tous les jours 47 à 108 kg CSP 70mg puis 50mg/j Min-max 25 et 75 th perc. Taux Bas si poids élevé HD,HF,MARS Albumine basse MethylPrednisolone N’guyen et al – JAC 2007

22 Concentration de caspofungine en réanimation (*) SAPS II=41, 6/8 Pam<70mmHg Pascual AA et al (Lausanne) – ICAAC 2007 ICU * (n=8)Non ICU (n=21) P CSP dose (mg/kg/d) 0.65 (0.5-0.8)0.7 (0.4-1.3)NS Days of ttx16 (6-32)13 (4-31)NS Serum alb g/L 22 (16-35)32 (24-35)<0.01 Peak CSP mg/L 4 (3.1-5.4)5.9 (5.2-7.2)<0.01 24h-AUC CSP 28.6 (23.5-35)41.2 (35.9- 51.9) <0.01 20406080100 From Stone- AAC, Mar. 2002, p. 739

23 Caspofungine haute dose? Étude pilote en greffe de moelle 64 malades 70 mg/j puis 50mg/j vs 34 malades 100 mg/j Pas de différences d’effets secondaires Survie sans maladie à 12 semaines en faveur des HD (44 vs 29% p=0.09) DC toute cause (p=0.63) A SUIVRE Safdar et al – Bone Marrow Transplantation (2007) 39, 157–164 P<0.1

24 A Multicenter, Double-Blind Trial of a Higher Caspofungin Dose versus the Standard Caspofungin Dose in the Treatment of Invasive Candidiasis (Caspofungin Protocol 801) 48 th ICAAC 2008 - Abstract # 2119 R. Betts, M. Nucci, M. Gareca, D. Talwar, F. Queiroz- Telles, R. Bedimo, R. Herbrecht, G. Ruiz-Palacios, J. Young, K. Tucker, A. Taylor, and N. Kartsonis for the Caspofungin High-Dose Study Group Candidoses invasives, traitement de 14 jours* Design de non infériorité:Caspo 150 mg n’entraîne pas plus d’effets indésirables que caspofungine 70/50 mg (borne supérieur de l’IC95% à 15%) Un échantillon de 100 patients par bras donne une puissance supérieur à 90% (alpha=5%) en faisant l’hypothèse d’un taux de 3.5% dans le bras standard Critère de jugement secondaire à EOT: – réponse clinique et mycologique complète - récidive et mortalité à 8 semaines

25 Population Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

26 Effets indésirables Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008 Non infériorité

27 Efficacité Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

28 Causes d’échecs Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008

29 Autres critères de jugement Betts et al – 48th ICAAC Oct 2008 Persistance des HC + Mortalité

30 Pharmacocinétique: Variabilité inter-individuelle Augmentation du volume de distribution Sub-optimale? Doses plus élevées? pas plus de toxicité Efficacité? CMI complexe à déterminer et pas forcement prédictive de l’efficacité Équivalence entre les candines Index thérapeutique moins bon pour C parapsilosis et C. guillermondi Moindre sensibilité à la caspofungine difficile à mettre en évidence Prédiction clinique? Pharmacodynamie mal connue… Études complémentaires En conclusion en réanimation