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La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou Février 2014.

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1 La liaison aux protéines plasmatiques Alain Bousquet-Mélou Février 2014

2 LOCALISATION VASCULAIRE IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE Subit les processus pharmacocinétiques Responsable des actions pharmacodynamiques Importance de la liaison aux protéines plasmatiques

3 Distribution Action Elimination excretion, metabolism C liée Bmax Kd Alb concentrations totales C libre compartiment vasculaire Importance de la forme libre dun principe actif Principe actif

4 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps =X Concentration cible Concentrations totales Concentrations totales

5 Definition : La fraction libre : fu (unbound fraction)

6 temps Ln(C) Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques Ctotale = CMI / fu Clibre = CMISeuil therap La liaison aux protéines plasmatiques Ex. : un antibotique

7 Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques La liaison aux protéines plasmatiques Pour passer des concentrations libres efficaces déterminées in vitro au concentrations totales cibles correspondantes in vivo Pour comparer des gammes de concentrations cibles entre espèces

8 La liaison aux protéines plasmatiques méthodes détude fu = C libre C totale PRINCIPE Mesure des concentrations libres et liées TECHNIQUES DE SEPARATION Dialyse à léquilibre, ultrafiltration Ultracentrifugation PARAMETRE La fraction libre

9 Les protéines impliquées La liaison aux protéines plasmatiques

10 Les modalités de fixation La liaison aux protéines plasmatiques

11 Liaison saturable Liaison « non saturable » Gamme des concentrations efficaces << K D, prot plasma Gamme des concentrations efficaces >> K D, prot plasma

12 La liaison aux protéines plasmatiques

13 Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

14 Definition : La fraction libre : fu (unbound fraction)

15 C liée C libre B max La concentration liée B max : - concentration maximale de sites - proportionnelle à la concentration de protéines de liaison KDKD B max /2 La fraction libre : fu (unbound fraction) K D : - concentration liant la moitié des site de liaison - inversement proportionnel à laffinité pour la protéine

16 Fixation linéaire (non saturable) : C libre << K D La fraction libre : fu (unbound fraction)

17 Effets de modifications de la concentration de protéines Conc protéine augmente B max augmente f u diminue f u augmente Conc protéine diminue B max diminue La fraction libre : fu (unbound fraction)

18 Effets dun déplacement par compétition déplacement par compét. K D augmente f u augmente La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée La fraction libre : fu (unbound fraction)

19 Variations de Bmax : nombre de sites de liaison AlbumineInsuffisance rénale chronique Insuffisance hépatique Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acideInflammation Gestation Variations de la fraction libre

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21 Variations de Bmax : nombre de sites de liaison AlbumineInsuffisance rénale chronique Insuffisance hépatique Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acideInflammation Gestation Variations de KD : affinité de la liaison Phénomène de compétitionProduits endogènes : urée, AGV Médicaments Albumine foetale Variations de la fraction libre

22 Des modifications au niveau des capacités de liaison (B max ) et de laffinité entre le ligand et les protéines (K D ) sont à lorigine de variations de la fraction libre (fu) Faut-il en déduire que ces variations de la fraction libre entraînent des variations de la concentration libre ? f u = KDKD K D + B max f u = C libre C totale Variations de la fraction libre

23 Quelle importance clinique pour les phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques ?

24 « Sur le plan pharmacologique, ce type dinterférence se traduit par laugmentation de la fraction libre plasmatique de lun ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles dentrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau Linteraction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (OReilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par lantivitamine K à dose efficace, ladministration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant leffet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, leffet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur dhémorragies. » FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES par J.-P. Tillement In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

25 Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques Très souvent évoqué comme une cause dinteractions médicamenteuses Le déplaceur augmente la fraction libre du déplacé VRAI Il est déduit que la concentration libre du déplacé augmente FAUX

26 Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques A lorigine, une confusion dans la relation entre fu, C libre et C totale Lorsquun déplacement existe, la concentration libre de la molécule déplacée nest généralement pas affectée, avec une absence de conséquence sur lexposition de la cible (récepteur, pathogène...) et sur les effets associés

27 Relations entre f u, C libre and C tot : la situation in vitro

28 fu, C libre, C tot : situation in vitro Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5 Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = déplaceur principe actif V= volume

29 C tot C libre Ajout déplaceur fu = 0.5 fu = 0.75 si fu alors C libre Time C tot C libre Ajout protéine fu = 0.25 si fu alors C libre Time fu, C libre, C tot : situation in vitro

30 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Elimination Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v fu=0.5 fu, C libre, C tot : situation in vivo : état initial K 10 x Clibre K 12 x Clibre K 21 x Clibre Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

31 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v fu augmente fu, C libre, C tot : situation in vivo: juste après administration du déplaceur

32 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur K 12 xClibre K 21 x Clibre Elimination & distribution augmentent transitoirement fu, C libre, C tot : situation in vivo : après administration du déplaceur Nouvelles molécules libres K 10 x Clibre

33 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v fu fu, C libre, C tot : situation in vivo : état final Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

34 Élimination proportionnelle à la concentration libre Effet C tot C free Ajout compétiteur fu = 0.2 fu = 0.4 si fu alors C tot Time ? ! La très grande majorité des médicaments Pas dajustement pour modification de f u fu, C libre, C tot : situation in vivo Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

35 Administration dun compétiteur Avant déplacement Déplacement intravasculaire Redistribution des molécules déplacées Elimination des molécules déplacées libre lié Influence sur les concentrations plasmatiques secmin La liaison aux protéines plasmatiques

36 La molécule a-telle un taux de liaison >90%? Oui La molécule a-telle un index thérapeutique étroit ? Oui Lélimination de la molécule est-elle faible ou forte ? Forte Administration voie IV ? Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter Interaction cliniquement significative peu probable une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ? non Faible non Oui Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125 Arbre de décision pour déterminer limportance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques

37 Surestimée comme cause dinteractions médicamenteuses Surestimée lorsque lon interprète des variations de fu comme causes de variations de la concentration libre Pas dexemple dadaptations de posologies lorsque fu varie En particulier : ne pas mal interpréter une diminution de Ctotale Réelle pour extrapoler des concentrations efficaces de lin vitro vers lin vivo : ex. CMI pour les antibiotiques Réelle pour comparer des concentrations efficaces entre espèces Réelle pour évaluer létendue de la distribution du principe actif La liaison aux protéines plasmatiques Conclusion : importance de la liaison aux protéines plasmatiques


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