Intoxication aux ANALGESIQUES

Intoxication aux ANALGESIQUES
Laboratoire de TOXICOLOGIE CHU de CONSTANTINE Cours de 5ème année Pharmacie Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

PARACETAMOL SALICYLES Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Intoxication au PARACETAMOL
Introduction Étiologie des intoxications Toxicocinétique Mécanisme d’action Toxicité du Paracétamol Traitement Toxicologie analytique Conclusion Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

1. INTRODUCTION Paracétamol : N-acétyl-p-aminophénol = acétaminophène Acétanilide, C8H9NO2, Analgésique antipyrétique : Nombreuses spécialités : Seul : - Doliprane - Efferalgan… En association : - Actifed - Di-antalvic - Fervex - Toplexil … Dose thérapeutique ⇒ pas d’effets IIaires : Adulte : 1 à 3 g/j Enfant : 20 à 50 mg/kg/j Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2. Étiologie des intoxications Modes : -Enfant : accident -Adulte : autolyse Surdosage accidentel à but antalgique Doses toxiques : surdosage ⇒ atteinte hépatique grave à mortelle Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg chez la plupart des patients si dose > seuil ⇒ traitement Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

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3. Toxicocinétique Absorption : (per os) Dose thérapeutique : rapide, totale / intestin grêle ⇒ pic plasmatique max en min Surdosage : + lente ⇒ pic plasmatique max en 4h Rectale : faible (Biodisponibilité 10-20%) IV : en perfusion. Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Distribution : Faible liaison (15-20%) aux protéines plasmatiques Concentration au niveau foie, reins Traverse la BHE ( [ c ] LCR = [ c ] Plasma) Franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. 1/2 vie = 2 h ( + si surdosage, cirrhose) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Métabolisme : Essentiellement hépatique possible / rein (voie de la PHS = prostaglandine H synthétase) différencier dose thérapeutique / surdosage Élimination : rénale ⇒ PI (5%) + glucuro- et sulfo-conjugués Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

4. Mécanisme d’action Pharmacologique : (-) COx ⇒ (-) prostaglandine Toxicologique : toxique lésionnel Cytolyse hépatique centrolobulaire NAPQI / CYP2E1 Nécrose tubulaire aiguë : rare (< 2%) par production directe dans les tubules rénaux de NAPQI / CYP450 radical libre semiquinoneimine / PHS Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

5. Toxicité du Paracétamol 1 - Les 3 phases de l’intoxication aiguë Phase I : j1 (24h après ingestion) Conscience : normale troubles digestifs : fréquents (N,V) Parfois asymptomatique ⇒ risque sous-estimer gravité Par contre : signes biologiques clairs ( + transaminases dès h12 si surdosage massif) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Phase II : j2 Cytolyse hépatique : + signes digestifs : douleurs / hypochondre droit ++ transaminases parfois atteinte tubulaire rénale ⇒ Diminution faible débit urinaire Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Phase III : j3 à j6 Cytolyse hépatique grave (formes fulminantes mortelles) Encéphalopathie hépatique : troubles conscience, ictère si fulminante signes biologiques : +++ transaminases (max à j3) ( - ) Bilirubine ( - ) prothrombine ⇒ troubles coagulation ( - ) glycémie (hypoglycémie) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

+/- NTA : asymptomatique ou diagnostiquée par : créatininémie, - oligo/anurie, - lombalgies bilatérales Autres symptômes (exceptionnels) atteintes cardiaques : péricardite myocardite troubles conduction, excitabilité. pancréatites aiguës Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2 – Pronostic : Dose absorbée : Adulte : > 6g ⇒ risque hépatite cytolytique > 10g ⇒ risque létal Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg Paracétamolémie (taux sanguin) : abaques de Prescott Abaques de Prescott : taux sanguins = f ( h prélèvement) ⇒ risque hépatite (gravité) si délai connu et > 4 h (pic plasmatique retardé si surdosage) < 16 h Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Situations à risque : Abaissent le seuil de toxicité du paracétamol ⇒ toxique à dose thérapeutique Alcoolisme chronique : induction CYP2E1 ⇒ + synthèse NAPQI ⇒ déplétion GSH Inducteurs CYP450 : ⇒ + synthèse NAPQI Ex : phénobarbital, phénytoïne, isoniazide, rifampicine Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Prise simultanée triméthoprime sulfaméthoxazole et zidovudine : ⇒ ( - ) glucuronoconjugaison / compétition ⇒ voie CYP450 favorisée Malnutrition, anorexie : ⇒ déplétion GSH Prise répétée paracétamol : Alcoolisme aigue : compétition métabolique / CYP450 ⇒ ( - ) synthèse NAPQI ⇒ effet protecteur Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

6. Traitement 1 - Traitement évacuateur : Lavage gastrique : < 3 h post-ingestion Charbon activé (Carbomix) : ( - ) biodisponibilité paracétamol de 50 à 80% MAIS neutralise NAC per os Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2 - Traitement spécifique : antidote N-acétylcystéine (NAC) NAC (Fluimucil, Mucomyst) = précurseur GSH Principe : administration précoce (avt résultats dosage ; < 10h) ⇒ activation voie détoxification Modalités : NAC Per os ou IV Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

NAC per os (si pas charbon activé) : - charge : 140 mg/kg - entretien : 70 mg/kg toutes les 4h (x 17) NAC IV (si charbon activé, troubles conscience, NV) : - charge : 150 mg/kg - 15 min ( 200 ml sérum glucosé) - entretien : 50 mg/kg - 4 h ( 500 ml sérum glucosé) - puis : 100 mg/kg - 16 h ( 1 l sérum glucosé) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Effets secondaires : N,V urticaire, prurit bronchospasme angioedème, hypotension mais correction facile / anti-histaminique ⇒ administration NAC poursuivie Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

3 - Traitement symptomatique : Insuffisance hépato-cellulaire : glucose Insuffisance rénale : furosémide ⇒ relance diurèse électrolytes ⇒ compensent pertes urinaires Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

4. Transplantation hépatique : Indications : signes d’encéphalopathie troubles coagulation (taux prothrombine < 10%) efficace si précoce (avant j4 = début phase III) Contre-indications : éthylisme actif sérologie VIH+ état septique grave pathologie psychiatrique grave toxicomanie IV Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

7. Toxicologie analytique Immunodosage par polarisation de fluorescence : (TDX Abott) sensibilité 0,7 mg/ml CPG : nombreuses variantes : procédés d’extraction étalons internes agents dérivatisation bonnes spécificité, sensibilité 0,1 µg/ml Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

HPLC : nombreuses méthodes : avec ou sans extraction / solvant détection à 250 nm (max paracétamol) sensibilité 0,1 mg/l Spectrophotométrie UV : absorbance différentielle à 266 nm pour 2 valeurs de pH (bicarbonate Na+ / milieu alcalin) sensibilité 5 mg/ml Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Méthodes colorimétriques : 3 méthodes – dosage / gamme étalon paracétamol + ac. Nitrique ⇒ nitro 2-acétamino 4-phénol m alcalin ⇒ jaune orangé ⇒ DO 430 nm paracétamol + ac. perchlorique ⇒ amino 4-phénol + o-crésol (m alcalin) ⇒ indophénol ⇒ DO 615 nm paracétamol + HCl ⇒ amino 4-phénol + ac nitreux + a-naphtol ⇒ diazocopulation ⇒ DO 510 nm Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

SALICYLES Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Intoxication aux SALICYLES
Introduction Étiologie des intoxications Toxicocinétique Mécanisme d’action toxique Toxicité des Salicylés Traitement Toxicologie analytique Conclusion Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

1. Introduction Les salicylés les plus utilisés : Ac acétylsalicylique (AAS) = aspirine Ac salicylique (AS) Salicylate de méthyle (usage externe) Indications : Analgésiques antipyrétiques AINS : fièvre, Douleur, inflammation Aspirine : antiagrégant plaquettaire Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2. Étiologie Modes d’intoxications : Ingestion : principal Enfant (> 5ans ) : accident, risque : > 50 mg/kg/j modérée : > 150 mg/kg grave : > 1,5 g Adulte : autolyse modérée : g gravissime : > 20 g Cutanée : possible si applications répétées. Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

3. Toxicocinétique 1. Absorption : Voie orale : principale AAS et AS : Ac faibles ⇒ formes moléculaires / pH gastrique ⇒ pic plasmatique 30 min Forte dose AAS : ⇒ ralentissement vidange gastrique ⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h12 Formes retard (à délitement entérique) : ⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h6 Voie rectale et cutanée : possibles Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2. Distribution : de l’acide salicylique (AS) Liaison aux pr- plasmatiques : % varie selon salicylémie mg/l ⇒ % > 400 mg/l ⇒ 50 % ⇒ + forme libre lors surdosage Fixation tissulaire : tissus richement vascularisés : foie, reins, coeur, cerveau, poumons tissus saturés / surdosage : ⇒ ++ taux sanguins ( + dose 50mg/kg ⇒ + [sang] 300%) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Passage : barrière hématoencéphalique (BHE) barrière placentaire lait maternel ½ vie plasmatique : dose thérapeutique : 2 à 4,5 h surdosage : ⇒ 36 h Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

3. Métabolisme : hépatique, de l’acide salicylique (AS) Conjugaison : avec glycine (principal) : ⇒ acide salicylurique avec acide glucuronique : ⇒ glucuronides Oxydation : ⇒ acide gentisique (actif : inhibiteur synthèse PG) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

4. Elimination : rénale par filtration et réabsorption tubulaire 15% conjugués : 85% (ac. salicylurique 75% ; glucuronides 10%) Variable selon pH : importante à pH > 6 ⇒ forme ionisée non réabsorbable / tubules Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

4. Mécanisme d’action toxique Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

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Autres effets : Déshydratation globale : intra et extracellulaire car pertes digestives, respiratoires, cutanées Hypoglycémie : ( - ) glycogène hépatique Hypokaliémie : fuites urinaires K+ Antiagrégant plaquettaire : ( - ) synthèse prothrombine Atteinte muqueuse digestive : même à faible dose Irritation, + sécrétion acide ⇒ gastrites hémorragiques Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

5. Toxicité des salicylés 1. Intoxications aiguës : Principaux symptômes : Symptôme majeur = hyperventilation : + fréquence et volume courant incontrôlable (même si conscient) pendant alcalose disparaît lors acidose Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Lorsque hyperventilation disparaît : N, V épigastralgies hématémèse hyperthermie déshydratation globale ( - ) prothrombine insuffisance rénale Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2. Intoxications chroniques : Troubles rénaux : NTIC par abus d’analgésiques : conditions : abus = prise quotidienne > 5 ans association aspirine + paracétamol (le + svt) clinique : NTIC ⇒ IR terminale Syndrome de Fanconi Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (ADH) Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Troubles hépatiques : biopsie ⇒ nécrose hépatocellulaire inflammation périportale dégénérescence graisseuse hépatocytes Troubles digestifs : irritation ⇒ ulcération muqueuse gastrique Enfant : déshydratation, acidose, convulsions Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Syndrome de Reye : Définition : atteinte cérébrale et hépatique grave de l’enfant (essentiellement) Symptômes : encéphalopathie (en 48h) ⇒ vomissements délire coma mydriase … Survenue : aspirine + virose (varicelle, grippe) Incidence très faible : 0,08 cas / enfants traités / aspirine. Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Conséquences : Angleterre (2002) : prescription médicale pour l’aspirine chez enfant < 16ans France (2002) : enfant avec maladie virale : pas aspirine sans avis médical enfant sous aspirine avec troubles comportement, conscience, vomissements ⇒ médecin Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

6. Traitement de l’intoxication aiguë 1. Traitement évacuateur : Lavage gastrique : bénéfique, même avec retard Charbon activé (Carbomix®) : 50g puis 20-40g toutes les 4h Diarrhées provoquées : si forme retard Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

2. Traitement symptomatique : Déshydratation : perfusion sérum salé isotonique Acidose métabolique : perfusion sérum glucosé isotonique + bicarbonate Na+ (NaHCO3) +/- KCl (corrige hypokaliémie / NaHCO3) Attention : alcalinisation ⇒ + pCO2 ⇒ ( - ) vigilance + respiration ⇒ parfois : intubation / ventilation Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

Hyperthermie : enveloppement humide, glace Hypoglycémie : glucose Convulsions : diazépam Troubles coagulation : vitamine K1 Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

3. Traitement épurateur : ER : alcalinisation des urines : bicarbonate Na+ ⇒ pH > 7,5 ⇒ ( - ) réabsorption EER : hémodialyse ou dialyse péritonéale : si grave ⇒ + correction acidose + élimination salicylés hémoperfusion : si salicylémie > 1200 mg/l à h6 Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

7 – Toxicologie analytique 1. Détection urinaire : Directe / bandelette : Phenistix® FeCl3 : violet si salicylémie > 200 mg / l 2. Dosage : sérum, urines Méthode colorimétrique de Trinder : salicylates + FeCl3 ⇒ violet ⇒ spectro 540 nm quantification / gamme étalonnage Polarisation de fluorescence HPLC CPG Document réservé à l'usage exclusif des DM Pfizer. Non remis, non photocopiable. Octobre

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