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La rage Dr Jacques Morvan. Zoonose virale largement répartie dans le monde Rage humaine déclarée est toujours mortelle 55.000 décès / an (1 personne toutes.

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1 La rage Dr Jacques Morvan

2 Zoonose virale largement répartie dans le monde Rage humaine déclarée est toujours mortelle décès / an (1 personne toutes les 10 mn) Par la vaccination, la rage est entièrement évitée > 10 millions de traitements post-exposition / an Cout de la prévention USA 300 M US$ / an L'utilisation méthodique des techniques prouvées peut mener à lélimination mondiale des sources de la rage humaine les plus importantes Importance de la rage

3 Une des plus anciennes maladies connues Code dEshunna à Babylone 3 ème millénaire avant JC « Si le fait quun chien soit fou est porté à la connaissance de son propriétaire, si le chien nest pas gardé à la maison et mord quelquun et cause sa mort, le propriétaire devra payer 40 pièces dargent. Sil mord un esclave et cause sa mort il devra payer 15 pièces dargent. » 1804 George Gottfrid Zinke: Démonstration du rôle de la salive dans la transmission de la rage Premières descriptions cliniques Aristote (322 av JC) et Celsus (100 av JC)

4 Deux alsaciens mordus par un chien se présentent à son laboratoire, rue dUlm à Paris ; après en avoir débattu le jour même à lAcadémie des Sciences et avoir demandé lavis de deux médecins sur le risque encouru par ces personnes, Louis PASTEUR décide dinoculer son vaccin à Joseph MEISTER, âgé de 9 ans. Louis Pasteur 6 juillet 1885

5 Définition 1. la rage est une zoonose virale très largement répandue dans le monde : tous les mammifères y sont sensibles. 2. la rage est une encéphalomyélite qui se transmet accidentellement à l'homme par la salive des animaux. 3. la rage humaine déclarée est toujours mortelle. Cependant, elle comporte une incubation en général suffisamment longue pour qu'on ait le temps de faire une sérovaccination du sujet et de le protéger de la maladie avant que le virus n'ait atteint le cerveau.

6 décès et 30–50% des cas de rage chez < 15 ans Répartition géographique Cosmopolite. Enzootique sur tous les continents Seuls quelques pays sont préservés par leur insularité et des mesures sanitaires draconiennes à leurs frontières : Grande- Bretagne, Japon, Australie, Îles du Pacifique.

7 Situation en Asie cas humains / an en Asie du Sud-Est (~ 80% des cas mondiaux). chiens (85%) loups

8 Situation en Afrique Mangouste Chiens (50%) Ruminants domestiques (26%) Félins

9 Situation en Amérique du Nord skuns raton-laveur chauves-souris ruminants

10 Situation en Amérique latine (1) continent américain déclare ~ 40% des cas de rage animale Programme de vaccination en Amérique latine impact rage canine rage humaine (~ 100 cas / an) chauves-souris, chiens ruminants domestiques

11 Ito et al. Journal of Clinical Virology (2003) Situation en Amérique latine (2) deux cycles épidémiologiques cycle aérien les chiroptères souches VRRV transmission aux bovins domestiques et à lhomme cycle terrestre le chien souches DRRV chiens errants +++

12 Animaux domestiques 2318 cas Chauves souris 14 cas Faune sauvage 3355 cas Hommes 5 cas Situation en Europe 2008 Renards (50%) Ruminants (18%) Chiens (13%) Chats (10%)

13 Les risques en France métropolitaine Voyage en zone denzootie rabique Importation illégale danimaux La rage des chauves souris France indemne depuis mai 2001 Dernier cas de rage humaine autochtone en France 1924 Plus de cas autochtones animaux domestiques depuis 1998 ….Alertes du Ministère de la santé Aout 2004: alerte Rage dans le Sud-Ouest : Seine et Marne, 2 chiens contaminés dans le Gers par un chien provenant du Maroc : Var, chienne provenant de Gambie : en Isère chien provenant dEspagne

14 de 1984 à 2003 déclaration de 13 animaux infectés bovins10 chiens2 chats1 Cas particulier de la Guyane seul DOM atteint par la rage. Officiellement département non infecté, mais …. Lyssavirus de génotype 1 réservoir Desmodus rotundus circulation danimaux en provenance de pays infectés mai 2008 un cas humain, rage desmodine

15 Le virus de la rage (virus prototype) Ordre Mononegavirales Famille Rhabdoviridae Genre Lyssavirus Virus ARN (-) enveloppé 12 Kb hélice virion en forme dobus 180 nm / 75 nm Enveloppe avec glycoprotéines Ribonucléoprotéine hélicoïdale Génome code 5 protéines: N nucléoprotéine, P phosphoprotéine, M protéine de matrice, G glycoprotéine et L polymérase

16 Cest un virus enveloppé fragile Détruit par chaleur (15mn à 50°C), lumière, UV. Inactivé par solvants des lipides, ammonium quaternaire, savonnage précoce Neurotropisme marqué on le retrouve plus particulièrement dans certaines zones du système nerveux (corne dAmmon). Grande malléabilité génétique Le virus rabique est extrêmement fragile, ne survit pas dans le milieu extérieur et c'est son mode de transmission transcutané par morsure qui lui permet de remédier à cette fragilité

17 Virus de la rage et virus apparentés génotypevirusgéographievecteur génotype 1virus rabiquemondecarnivores - CS génotype2virus Lagos BatAfriqueCS frugivores génotype 3virus MokolaAfriquemammifères génotype 4virus DuvenhageAfriqueCS insectivores génotype 5EBL 1 European Bat Lyssavirus EuropeCS insectivores génotype 6EBL 2EuropeCS insectivores génotype 7ABL Australian Bat Lyssavirus AustralieCS frugivores et insectivores Génotype ?Virus Aravan, Khujand, Irkut, West causasian bat Asie centraleCS insectivores

18 Globalement, plus la parenté génétique est grande entre la séquence codant la glycoprotéine denveloppe des souches de génotype 1 et celle des autres isolats, plus la probabilité de protection conférée par le vaccin est grande. Les vaccins utilisés sont très efficaces vis à vis des souches canines de la rage classique, mais la protection croisée est moindre vis-à-vis des souches de virus de chauves-souris de génotypes 6 et surtout 5, et vis-à- vis des souches africaines de génotypes 2 et 3. Tous les génotypes peuvent être responsables de la même maladie dévolution mortelle chez les mammifères terrestres ou volants Les génotypes et la vaccination

19 Les réservoirs de virus: mammifères sauvages hébergent le virus pendant une très longue durée Les vecteurs de la rage - primaires : les réservoirs du virus excréteurs de virus dans la salive le transmettent par morsure - secondaires : animaux domestiques mordus par les animaux sauvages excréteurs : chiens, chats, bovins, chevaux Lhomme infecté accidentellement par inoculation de la salive virulente d'un animal enragé par morsure ou griffure. Epidémiologie La rage est une zoonose, maladie animale qui peut être transmise à l'homme : tous les animaux à sang chaud sont réceptifs à la rage.

20 Ecologie de la rage animale Les virus de la rage se perpétuent dans deux grands cycles naturels a. la rage des carnassiers sauvages (rage selvatique) Présente sur tous les continents. Les vecteurs du virus, varient selon les pays la rage sauvage Vecteurs aux USARenard roux. Europe Mangouste. Afrique

21 Europe: rage CS 2 Lyssavirus EBL1 et EBL2 CS serotines et pipistrelles insectivores génotypes 5 et 6 étroitement adaptés à lhôte évolution indépendante de rage vulpine (génotype 1) Amérique latine: rage CS due à génotype 1 CS hématophages risque ++ possibilité de vol 50 km dans la nuit CS insectivores apparemment risque plus réduit faible % danimaux infectés mais comportement atypique si enragé Tous les génotypes ont été retrouvés chez CS b. la rage des Chiroptères hématophages, frugivores et insectivores Présente dans la majeure partie du globe, y compris dans les pays indemnes de la rage des carnivores terrestres tels que la Grande-Bretagne et l'Australie.

22 La rage urbaine ou « rage des rues » Les chiens constituent le réservoir et le vecteur principal du virus dans le monde. L'OMS estime que la rage des rues est responsable de plus de 99 % des cas de rage humaine et d'au moins décès chaque année. Les chiens errants sont les intermédiaires entre la rage sauvage et la rage urbaine La rage canine sévit sous forme d'enzooties dans les zones économiquement défavorisées d'Afrique, d'Asie et d'Amérique du Sud.

23 Tous les mammifères hébergent le virus pendant une longue période dincubation intraspécifique interspécifique dissémination du virus migration réservoir Août Rage en Aquitaine

24 contamination humaine Voie cutanée (99%) Transmission par la salive infectée de lhôte Nécessite rupture du revêtement cutané Morsure, griffure Lèchage sur peau excoriée Le risque de transmission du virus par morsures est évalué de 10 à 70 % pour le visage, de 5 à 20 % pour les mains, de 3 à 10 % pour les membres. Virus peut traverser muqueuses Lèchage ou projection de salive sur yeux, nez, bouche… Voie aérienne exceptionnelle Transmission par aérosol Greffe la peau saine est une barrière infranchissable pour le virus rabique virus fragile: transmission nécessite contact direct

25 Pénétration au point dinoculation multiplication dans les cellules du muscle strié ou directement dans cellule nerveuse fixation glycoprotéine – récepteur cellulaire et pénétration par endocytose (terminaisons nerveuses et jonction neuro-musculaire) au niveau de la morsure, la multiplication virale ne produit pas d'effet cytopathogène susceptible de présenter les antigènes viraux au système immunitaire. Diffusion centripète vers SNC transport rétrograde dans axone vitesse 8-22 mm/jour = incubation variable de 6 jours à un an ou plus (jusqu'à 5 ans) (!) d'autant plus brève que la morsure siège plus près du cerveau (à la face), ou dans une zone richement innervée (doigts, organes génitaux), ou que l'inoculum est massif, par morsures multiples ou profondes. après s'être introduit dans le système nerveux le virus échappe à la surveillance immunitaire de l'hôte. Pathogénie

26 atteinte du cerveau Réplication dans le SNC avec altération du métabolisme des neurotransmetteu rs lésions cellulaires très discrètes: l'examen histologique ne révèle pas de lésions importantes. la multiplication du virus dans le cerveau, en particulier dans le système limbique (qui contrôle les émotions et le comportement), rend l'hôte agressif : condition indispensable de sa transmission à un nouvel hôte diffusion centrifuge vers SN périphérique et glandes salivaires où la concentration virale est intense dans les glandes salivaires, les virions sont présents en phase préclinique Le virus peut ainsi être transmis avant que son hôte ne meure...

27 Le chien incubation 15 à 60 jours virulence présymptomatique de la salive : < 8 jours comportement inhabituel: aboiement bitonal, forme furieuse agressive risque pour lhomme +++ fureur, paralysie pharynx et langue, salivation forme paralytique risque pour lhomme ~ parésie, prostration mort en 3 à 6 j Symptomes chez animal (1)

28 Les bovins incubation longue (un à 3 mois) arrêt de rumination, beuglements paralysie pharynx, hyper sialorrhée parésie, déséquilibre, prostration, mort Symptomes chez animal (2) Le chat Forme agressive Se cache, ptyalisme, paralysie progressive Chez l'animal sauvage perte de l'instinct de conservation, l'animal approche l'homme sans crainte.

29 Symptomes chez lhomme Incubation asymptomatique 10 jours à > 1 an, en moyenne 3 à 8 semaines Profondeur morsure et proximité région du cou et tête, raccourcissent le temps dincubation. Durée raccourcie en cas de morsures profondes ou multiples de la face et des mains Chez l'enfant, la durée d'incubation significativement plus courte mise à profit pour la sérovaccination (il importe daller plus vite que le virus) Prodromes insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée : le sujet ne supporte pas le contact de ses vêtements

30 La rage paralytique (10%) Paralysie ascendante évoquant la poliomyélite ou le syndrome de Guillain-Barré La rage furieuse ou spastique (90%) Troubles neuro-moteurs non-spécifiques modification du comportement spasme pharyngo-laryngé à déglutition liquides gène à déglutition, fausses routes, hypersalivation évolution: sinstalle à la vue dun verre (signe du verre deau) L'encéphalite proprement dite est plus tardive. troubles de léquilibre excitabilité, irritabilité, Aggravation progressive 100% des cas Evolution progressive vers paralysie complète et coma, décès dans les 5 jours

31 Les centres de diagnostic en France AFSSA Nancy Malzéville Institut dhygiène de Strasbourg Institut Pasteur Paris Suspects de contamination humaine Épidémiosurveillance

32 Chez lhomme vivant cellules du frottis conjonctival ou nasal salive +++ biopsie cutanée. Chez lhomme décédé salive liquide céphalorachidien biopsie cérébrale +++ urine Les prélèvements Chez lanimal cerveau biopsie cérébrale

33 Détection d Ag rabique par immunofluorescence sur apposition de cerveau antinucléoprotéine conjuguée à la fluoresceine Diagnostic présomptif rapide

34 Diagnostic présomptif rapide (2) Détection d Ag rabique par ELISA sur cerveau RT-PCR sur salive

35 Diagnostic de confirmation obligatoire Inoculation souris Souris paralysée Identification par IFD sur apposition de cerveau de souris Inoculation culture cellules N2a Identification par IFD

36 Diagnostic anapath Prélèvement –La zone anatomique : Corne dAmmon –(corps cérébral, en zone postero-ventrale) Hemalun-éosine Examen après coloration Mise en évidence des Corps de Négri Coloration de Sellers Immunoperoxydase (RREID)

37 Réservoir de rage Contrôler le réservoir Que faire ? Protéger les animaux domestiques Protéger lhomme

38 1. Protéger lhomme la rage déclarée est une encéphalomyélite dévolution toujours mortelle, la seule arme est soit la vaccination préventive, en pré-exposition, des voyageurs et des personnes exposées, soit la vaccination curative en post-exposition (ou traitement post-exposition), associée ou non à linjection de gammaglobulines. traitement post-exposition Louis PASTEUR et son premier traitement post-exposition le 6 juillet 1885, sur Joseph MEISTER, jeune berger mordu par un chien enragé

39 Traitement non spécifique de la rage +++ Traitement local de la plaie (élimination mécanique et chimique du virus) Lavage abondant à leau savonneuse puis rincer à leau pure, enfin désinfection par un antiseptique (povidone iodée, chlorhexidine, Dakin) Pas de suture +++ Vérification de la prophylaxie antitétanique Antibioprophylaxie association amoxicilline-acide clavulanique pendant 5 à 14 jours. En cas dallergie aux bêta-lactamines ou en cas de griffure ou morsure de chat : doxycycline

40 Vaccination dans un centre antirabique Vaccin rabique Pasteur protocole chien connu chien errant animal sauvage surveillance vétérinaire 3 visites J0, J7, J14 négatif positif Vérifier le statut de lanimal La décision de traitement est laissée à lappréciation du centre antirabique, seul juge après évaluation de la blessure et des circonstances et qui seul détient les produits. Ce traitement après exposition est efficace à condition dêtre pratiqué sans délai

41 le statut de la blessure BlessureRisqueCAT Délai Contact Lèchage sur peau saine0 Lèchage muqueuse+* Griffure++vaccin Morsure superficielle++vaccin Morsure profonde+++ vaccin + G * Nombre de blessures Localisation Tête et OGE+++ vaccin + G * Main+++ vaccin + G * Membres+/++vaccin Tronc+/++vaccin * à discuter

42 La vaccination post-exposition Conduite à tenir Animal domestique disparu ou mammifère sauvage Vaccination complète Animal connu Blessure grave: vaccination + immunoglobulines Blessure à risque vaccination 2 doses J0 consultation vétérinaire si négatif arrêt vaccin à J7 ou J21 Risque faible consultation vétérinaire Si examen positif mettre en route vaccination complète Schéma 2 doses en IM à J0 1 dose à J7 1 dose à J21

43 2. Protéger les animaux domestiques But: créer une barrière entre homme et animaux

44 contrôle de limportation de chiens et chats provenant de pays extérieurs à lUnion Européenne: identification (tatouage ou micropuce) vaccination antirabique en cours de validité (primo-vaccination et/ou rappels) titrage satisfaisant anticorps ( > 0,5UI/mL) dans labo agréé (sérum > 30 jours après vaccin et > 3 mois avant importation) certificat sanitaire original (ou passeport pour animaux originaire de lUnion Européenne) importation illégale = 5 ans de prison damende vacciner les animaux domestiques vaccination des carnivores domestiques vaccination gratuite des bovins < 1 an vacciner les animaux sauvages créer une barrière entre homme et animaux

45 Information du risque La rage humaine en France est une maladie des voyages services « conseils aux voyageurs » des CHU ou le site du CNR à Paris Il faut rappeler et informer la population que 1. le chiot inconnu, sympathique et inoffensif en apparence, peut être un animal en incubation de rage, 2. le léchage simple peut suffire à contaminer une personne (un enfant), 3. limportation sauvage du chiot est strictement prohibée, 4. la maladie est mortelle.

46

47 vaccination préventive avant exposition Professions exposées Voyages « à risque » séjour prolongé ou aventureux et en situation disolement dans un pays à haut risque (surtout Asie et notamment en Inde), en particulier chez les jeunes enfants dès lâge de la marche, 3 injections à J0, J7, J21 ou J28, rappel un an plus tard ; durée de protection: cinq ans. La vaccination préventive ne dispense pas dun traitement curatif qui doit être mis en œuvre le plus tôt possible en cas dexposition avérée ou suspectée »

48 en France la rage canine est maîtrisée (aucun cas autochtone depuis 1924), les seuls cas humains sont des cas importés (20 depuis 1970) La lutte contre les vecteurs lutte contre les chiens errants ++++ mesures légales mise en fourrière, euthanasie si enragé lutte contre les chauves-souris destruction systématique inapplicable vaccination inenvisageable « bat proofing »

49 lutte contre limportation illégale danimaux +++ La rage animale est présente dans de nombreux pays du monde. Ce risque de rage animale en France est actuellement bien connu : limportation illégale danimaux non répertoriés, non vaccinés. Lactualité récente montre quelle est réelle et régulière


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