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Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie? Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La.

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1 Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie? Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière

2 Disclosures Lecture fee:,AstraZeneca, AbbottVascular, Biotronik, CLS behring, Daiichi Sankyo Eli Lilly, Iroko Cardio Consultant: AstraZeneca, Abbott Vascular, CLS Behring, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Research Grants: Fédération Française de Cardiologie

3 Individualisation du traitement Objectifs : Bénéfices ischémiques Complications hémorragiques Stratégie individualisée

4 Individualisation du traitement 1-Sur un test de réactivité plaquettaire 2-Sur un test génétique 4 -Sur une présentation clinique 3 -Sur des comorbidités

5 HPR = high-on treatment platelet reactivity NPR = non-HPR 0100200300 NPR 94% HPR 88.3% p<0.0001 LTA 5 µM ADP 85 90 95 100 Event-free survival [%] 0100200300 NPR 93.8% HPR 88.0% p<0.0001 LTA 20 µM ADP 85 90 95 100 NPR 93.3% HPR 87.4% NPR 94.3% HPR 86.7% p<0.0001p=0.002 0100200300 p<0.0001 VerifyNow ® P2Y12 85 90 95 100 0 200300 Plateletworks ® 85 90 95 0100200300 NPR 92.5% HPR 90.2% p = 0.17 IMPACT-R 85 90 95 100 Event-free survival [%] 0100200300 NPR 92.1% HPR 91.4% p = 0.22 IMPACT-R ADP 85 90 95 100 NPR 93.2% HPR 89.7% NPR 90.5% HPR 92.5% p<0.0001p = 0.001 0100200300 p = 0.42 PFA-100 COL/ADP 85 90 95 100 0 200300 INNOVANCE ® PFA P2Y 85 90 95 time (d) JAMA. 2010;303(8):754-762 POPular study Réactivité plaquettaire: Quel test?

6 GRAVITAS

7 Price et al. JAMA. 2011;305(11):1097-1105 GRAVITAS PEP: CV Death, MI, Stent Thrombosis

8 GRAVITAS: limites Seuil Verifynow utilisé (PRU 230/208) Faible niveau de risque de la population test biologique utilisé 1 seule fois! 150 mg de clopidogrel « insuffisant »

9 Studies Elective PCI: Low events rate: TRIGGER PCI Stopped on 18 th March Elective PCI: Low events rate: negative results TARGET PCI Stopped

10 Adaptation :ARCTIC PCI (DES) Group 2 : Monitoring 1 -Evaluation systématique de la réponse biologique à laspirine et au clopidogrel avant implantation dun stent actif et à J14 3 2 - Adjustment de la dose de traitement antiplaquettaire oral si réponse subopitmale Group 2 : Monitoring 1 -Evaluation systématique de la réponse biologique à laspirine et au clopidogrel avant implantation dun stent actif et à J14 3 2 - Adjustment de la dose de traitement antiplaquettaire oral si réponse subopitmale Groupe 1 : Conventionnel 1 - Pas dévaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire 2 - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de linvestigateur en fonction des pratiques habituelles Groupe 1 : Conventionnel 1 - Pas dévaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire 2 - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de linvestigateur en fonction des pratiques habituelles Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusquà 18 mois) 1.Toute cause de mortalité 2.Infarctus du myocarde 3.Toute revascularisation urgente 4.Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non 5.AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusquà 18 mois) 1.Toute cause de mortalité 2.Infarctus du myocarde 3.Toute revascularisation urgente 4.Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non 5.AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation N=2500 JP Collet et G Montalescot

11 Test génétique The Verigene® - CYP2C19 TestingThe SpartanRX - CYP2C19 Testing 1 ou plusieurs SNPs? Simplification et recherche rapide variant génétique

12 Thrombose de stent et CYP2C19 Mega J. et al JAMA 2010; 304 (16): 1821-1830 Porteurs dun allèle vs non porteurPorteurs de deux allèles vs non porteur

13 0 20 40 60 80 ADL 20 µmol/L-induced MPA 300mg-LD <0.0017 for all* 0.024<0.0004 p<0.0001 wt/wtwt/*2 *2/*2 900mg-LD <0.0005 for all* 0.1<0.0001 p<0.0001 wt/wtwt/*2 *2/*2 Collet et al. JACC Interv 2011; 4: 392-402 CLOVIS II

14 Mega J et al. Circulation 2009 Nouveaux Antiplaquettaires Wallentin et al. Lancet 2010 Absence dimpact du polymorphisme génétique Ticagrelor Prasugrel

15 Plusieurs SNPs?Thrombose de stent Facteurs cliniques Diabète Lésion de type C FEVG< 40% Traitement par IPP Angioplastie contexte aigu faibles doses de charge de clopidogrel Facteurs génétiques ABCB1 (TT vs TC et CC) CYP2C19*17 ITGB3 CYP2C19*2 Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Cayla G et al. JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74 Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants

16 Guidelines? 2011

17 Sur comorbidités ou contexte Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Age Diabète STEMI NSTEMI IRC Score de risque TIMI GRACE Score Angiographique AHA SYNTAX

18 Génétique et clinique? Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Age Diabète STEMI NSTEMI IRC

19 Plusieurs SNPs?Thrombose de stent Facteurs cliniques Diabète Lésion de type C FEVG< 40% Traitement par IPP Angioplastie contexte aigu faibles doses de charge de clopidogrel Facteurs génétiques ABCB1 (TT vs TC et CC) CYP2C19*17 ITGB3 CYP2C19*2 Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Cayla G et al. JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74 Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants

20 Thrombose de stent Facteurs cliniques (AUC=0.72) Facteurs génétiques (AUC=0.68) Facteurs Cliniques+ Génétiques (AUC=0.78) Cayla G et al. JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

21 Un traitement pour tous? Clopidogrel PrasugrelTicagrelor irreversible reversible Reversibility CYP 450 activation Yes (twice)YesNo Onset of action 2-6 H30-45 min Offset of action 5 to 10 days 3-4 days Individual Variability LargeSmall Withdrawal surgery 7 days7 J (RCP)/5 J reco Genetic variability yes no * RCP 7 J(RCP)/5 J reco

22 Fortes dose de clopidogrel pour tous? Metha et al. Lancet 376: 1233-43 2010 CV death, MI, Stroke

23 Silvain J. and Montalescot G. Circ Cardiovasc Interv 2011;4;95-103 P2Y 12 inhibitors

24 0 5 10 15 0306090180270360450 HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 Prasugrel Clopidogrel Days Endpoint (%) 12.1 9.9 HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 Prasugrel Clopidogrel 1.8 2.4 CV Death / MI / Stroke TIMI Major NonCABG Bleeds TRITON TIMI 38

25 PLATO study design Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding 6–12-month Clopidogrel If pre-treated, no LD 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Clopidogrel If pre-treated, no LD 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI) NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; (N=18,624) PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack within 24 hours of index event

26 No. at risk Clopidogrel Ticagrelor 9,291 9,333 8,521 8,628 8,362 8,460 8,124 Days after randomisation 6,743 5,096 5,161 4,047 4,147 060120180240300360 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 Cumulative incidence (%) 9.8 11.7 8,219 HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003 Clopidogrel Ticagrelor K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval Critère principal jugement (DC, IDM, Stroke) Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

27 No. at risk Clopidogrel Ticagrelor 9,291 9,333 8,560 8,678 8,405 8,520 8,177 Days after randomisation 6,703 6,796 5,136 5,210 4,109 4,191 060120180240300360 6 5 4 3 2 1 0 7 Cumulative incidence (%) Clopidogrel Ticagrelor 5.8 6.9 8,279 HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005 060120180240300360 6 4 3 2 1 0 Clopidogrel Ticagrelor 4.0 5.1 HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001 7 5 9,291 9,333 8,865 8,294 8,780 8,822 8,589 Days after randomisation 7079 7119 5,441 5,482 4,364 4,4198,626 Myocardial infarction Cardiovascular death Cumulative incidence (%) Critères secondaires Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

28 No. at risk Clopidogrel Ticagrelor 9,186 9,235 7,305 7,246 6,930 6,826 6,670 Days from first IP dose 5,209 5,129 3,841 3,783 3,479 3,433 060120180240300360 10 5 0 15 Clopidogrel Ticagrelor 11.20 11.58 6,545 HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434 K-M estimated rate (% per year) Etude PLATI PLATO: Critère principal de tolérance Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

29 Non-CABG and CABG-related major bleeding p=0.026 p=0.025 NS 9 K-M estimated rate (% per year) Non-CABG PLATO major bleeding 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding 4.5 3.8 2.8 2.2 7.4 7.9 5.3 5.8 Ticagrelor Clopidogrel

30 Recommandations STEMI (2010) NSTEMI-ACS (2011)

31 Conclusion 1. Plus de choix pour nos patients 2. Individualisation sur test: domaine recherche 3. Simplifications sont nécessaires 4. Expérience clinique et guidelines

32 Back-up slide

33 STEMI+ Antithrombotic UFH Enoxaparine Bivalirudine Bleeding complications: HORIZON Ischemic complications : ATOLL Study UFH Enoxaparine Bivalirudine

34 Ongoing Studies Study Clinical trial identifier Patients (n)Randomization Primary Outome P2Y12 inhibitor TARGET-PCI Thrombocyte Activity Reassessment and Genotyping for PCI NCT 00910299 PCI (n=1500) Use Verifynow (naïve) and Verigene CYP2C19 Genotyping 6 Months CV death, Ischemic stroke, non-fatal MI, urgent TVR Clopidogrel MD VS Prasugrel (LD and MD) GeCCO Genotype Guided Compaison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study NCT00995514ACS PCI (n=14600)No 6 Months CV death, non-fatal stroke, non-fatal MI, urgent TVR Clopidogrel in EM vs Prasugrel GIANT Genotyping Infract Patients to Adjust and Normalize Thienopyridine Treatment NCT 01134380STEMI +PCI (n=1500)No Death, MI, Stent thrombosis Clopidogrel vs Prasugrel


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