Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistes

Présentation au sujet: "Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistes"— Transcription de la présentation:

1 Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistes
Dr Roland Amathieu Service d’anesthésie-réanimation Hôpital Universitaire Jean verdier

2 RAPPELS Pharmacocinétique : C = f(t) Pharmacodynamie : E = f(t)
PK/PD : E = f(C) Hypnotique Morphinique Antagoniste

3 HYPNOTIQUES

4 HYPNOTIQUES Pourquoi utiliser une hypnotique ? Comment choisir ?
Urgence / Programmé Type d’anesthésie Difficulté d’intubation Terrain Effets Adverses

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6 Pourquoi utiliser un hypnotique ?
Laryngoscopie stimulation++ Locale, douloureuse et anxiogène Réaction locale Réaction systémique Réponse cognitive

7 Réactivité locale Pharynx :  toux, vomissements
Cordes vocales :  laryngospasme Endolarynx :  toux, bronchospasme Le risque est accru si : Jeune âge Tabac Infection des VAS (Nandwani Br J Anaesth 1997)

8 Réactivité systémique
Mouvement Réaction neurovégétative Hypertension Tachycardie, troubles du rythme Polypnée Bronchospasme

9 Réponse cognitive Anxiété Comportement opposant
Mémorisation (polytraumatisé)

10 Hypnotiques : propriétés
Sédatifs+++ Antalgique = 0 Relâchement musculaire+ Dépresseur respiratoire+ Effets cardiovasculaires+++

11 Quel est le bon hypnotique ?
Contrôler les différentes réponses Faciliter le geste Augmenter le taux de succès Raccourcir la durée Diminuer les complications Ses risques et effets secondaires doivent toujours être mis en balance avec le bénéfice

12 Hypnotiques disponibles
Barbiturique Benzodiazepine Propofol Etomidate Kétamine Hallogénés

13 Mode d’utilisation à l’induction
Bolus+++ Barbiturique, Propofol, Etomidate, Ketamine Administration continue Propofol, Hallogénés

14 Mode d’utilisation en entretien
Bolus itératifs Administration continue+++

15 Thiopental Barbiturique
Délai d’action ~1 – 2 min.  hypnotique de référence Effets secondaires Hypotension ++ Relâchement pharyngo-laryngé ± C.I. si porphyrie Accumulation +++  pas d’utilisation prolongée

16 Etomidate Hypnotique stéroide Délai d’action ~1.5 – 2 min.
Effets secondaires Pas d’hypotension  médicament du choc (polytrauma, I.C.,..) Relâchement pharyngo-laryngé + Myoclonies ++ Insuffisance surrénale+++ Uniquement en BOLUS++

17 Propofol Di-isopropyl phénol, hypnotique non barbiturique
Nécessite un solvant lipidique (intralipide) Avec ou sans conservateur ± allergisant Délai d’action ~ min. Effets secondaires Hypotension +++ surtout si hypovolémie associée Relâchement pharyngo-laryngé ++  apnée obstructive Surtout si pathologie sous jacente: RXTie, tumeur (Smith Anaesthesia, 1997)

18 Kétamine Propriétés particulières
Effets dissociatifs Amnésie et analgésique Effet cardiovasculaire+++ Effets respiratoires Muscles laryngés et reflexes PL Anesthésique de choix : chocs, tamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVD PK proche de celui du thiopental

19 Doses standard d’anesthésie
Chez l’adulte jeune : Thiopental 4-8 mg/kg Propofol 2.5 mg/kg Etomidate 0.2 mg/kg Ketamine 2-4 mg/kg Effets : Perte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutes Durée 10 à 20 minutes Apnée : qq sec. à qq min. (Flaishon, Anesthesiol 1997)

20 Le délai pour atteindre l’effet max est constant pour un hypnotique et diffère peu entre eux
Concentration SNC (%Cmax) 50 100 2 4 6 8 10 temps (min) Propofol Thiopental Etomidate

21 Mais le délai de PC dépend de la dose
2 4 6 8 10 Surdosage  effets secondaires 4 mg/kg propofol (µg/ml) Concentration d’endormissement 2 mg/kg Sous-dosage  échec 2 4 6 8 10

22 La perfusion sans bolus initial est d’équilibration très lente
Concentration temps (min.)

23 La concentration de PC est variable
Elle est diminuée par L’âge avancé L’hypotension, l’hypothermie Les traitements associés, sédatifs ou morphiniques Elle augmente avec La douleur L’agitation (TC, DT, …)

24 Hypnotique intraveineux : le choix tient compte des effets secondaires
Hypotension Myoclonies Conditions d’intubation Thiopental ++ - Etomidate Propofol +++ + Ketamine --- +/-

25 Quelle est le bon hypnotique en urgence ?
Action rapide durée d’action courte Bonne qualité d’exposition Relâchement musculaire+++ Absence de réactivité locale++ Peu de réactivité systémique Pas de mémorisation++ Peut ou pas d’effets indésirables Nécessité d’association hypnotique-myorelaxant

26 En pratique : le choix dépend de la défaillance principale
Respiratoire (hypoxie, hypoventilation)  intubation rapide Ketamine + Curare Propofol + Curare Cardiovasculaire (état de choc)  éviter d’aggraver l’hypotension Etomidate + curare Ketamine + curare Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg + curare +/- vasoconstricteur

27 Les benzodiazépines : la fin d’un règne…

28 Benzodiazépines D’action «courte»: midazolam, ± diazépam
Très anxiolytique et amnésiant plus qu’hypnotique Effet très variable d’un individu à l’autre +++ Délai d’action 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min.

29 Benzodiazépine : effets secondaires
Hypotension Dépression respiratoire centrale ++ (association) Relâchement musculaire : augmentation des résistances des VAS troubles de déglutition > 2 h (Montravers Br J Anaesth 1992) réversible sous CPAP (Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995) Antagonisation : possible mais fausse sécurité

30 Intubation en V.S. : midazolam ou kétamine ?
(0,08 mg.kg-1) 42 28 33 10/12 Ketamine (1mg.Kg-1) 72 175 100 0/11 Activité musculaire (% valeur éveillée) Langue Face antérieure du cou Scalènes Obstruction (n = ) Drummond Br J Anaesth 1996

31 morphiniques

32 Morphiniques d’anesthésie
Morphine Médicament de référence Délai d’action min. Agonistes Mu Fentanyl : puissance relative = 50 à 100 Alfentanil : « « ~ 5-10 Sufentanil : « « Rémifentanil « «

33 Morphiniques : propriétés
Analgésie dose-dépendante Bloque partiellement la réactivité locale Limite ou abolit la réaction générale à l’intubation Faiblement sédatif et peu amnésiant Effets secondaires Dépression respiratoire centrale Fermeture des cordes vocales en adduction (Bennett Anesthesiol 1997) Rigidité thoracique (forte dose) Émétisant ~ identiques pour tous les agonistes mu

34 Le morphinique contrôle la réaction à l ’intubation en synergie avec le propofol
Ce remi (ng/ml) Dose (µg/kg/min)  PA (%) Mouvement (n) 48 10 2 .08 41 9 4 .12 11 7 8 .25 6 16 .50 1.4 Remifentanil (ng/ml) 12 - 8 - 4 - 0 - Propofol (µg/ml) Gugnard Anesth Analg 2000

35 Doses habituelles chez l’adulte jeune
Fentanyl : 1 à 2 µg/kg ou Alfentanil : 10 – 20 µg/kg ou Sufentanil : 0.2 µg/kg ou Rémifentanil µg/kg/min µg/kg/min

36 Les morphiniques diffèrent par leur délai d’action
1.5 2.3 3.8 5.7 100 80 SUFENTANIL 65% Ce (% Ce max) 60 FENTANYL 47% 40 ALFENTANIL 25% 20 REMIFENTANIL : 80 ans REMIFENTANIL : 40 ans 5 10 15 20 temps depuis le bolus (min)

37 L’intubation doit avoir lieu au pic d’action de chaque agent
50 100 time (min) Ce (%Ce max) 40 80 120 160 MBP (mmHg) 4 8 12 16 intubation sufentanil propofol

38 Lorsque le morphinique a un délai d’action + long, il doit être injecté avant
100 160 sufentanil 120 propofol 50 %max CE MBP (mmHg) 80 intubation 40 4 8 12 16 time (min)

39 Lorsque le morphinique a un délai d’action court, il doit être injecté après
50 100 time (min) Ce (%%Ce max) 4 8 12 16 intubation propofol rémifentanil

40 Intubation -6 -4 -2 2 délai optimal (min.) PRO ETO THIO
2 PRO ETO THIO Intubation SUFENTA FENTA REMI / ALF

41 Les antagonistes

42 Antagoniste des morphiniques :
antagonistes compétitifs des récepteurs µ (naloxone) Antagonistes des benzodiazépines : antagoniste des récepteurs aux bzd (flumazénil)

43 NALOXONE

44 métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8) élimination urinaire
très liposoluble affinité µ >  et  antagonisation de la morphine plus facile que celle des agoniste-antagonistes (buprénorphine) métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8) élimination urinaire T ½  = 4 minutes T ½  = 60 minutes

45 Demi-vie (heures) Naloxone 0,8 – 1,2 Morphine 4 – 6 Péthidine 3 – 4 Phénopéridine 2 – 5 Fentanyl 3 – 5 Alfentanil 1 – 2 Sufentanil 2,5 – 3

46 aucun effet agoniste µ pas d’effet CV en l’absence de morphinique dans le cadre de la réversion de la dépression respiratoire  fréquence cardiaque  pression artérielle, travail VG  VO2 effets CV graves HTA sévère, ESV, OAP, mort subite

47 Utilisation pratique de la Naloxone
Anesthésie générale ou analgésie post-opératoire - réversion de la dépression respiratoire et de l’analgésie - critères de réversion de la dépression respiratoire FR > 13min, PaCO2 < 50 mmHg, PetCO2 < 6,5 – 7 % - Technique de la titration Morphiniques périmédullaires - réversion plus facile de la dépression respiratoire en conservant l’effet antalgique - la réversion des NV, du prurit, et de la rétention d’urine est possible mais au prix d’une levée de l’analgésie

48 Conduite pratique de la réversion
Indications antagonisation de la dépression respiratoire (morphinique IV) antagonisation des effets II des morphiniques par voie épidurale et spinale Contre – Indication insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne Titration 0,5 à 2,0 µg/kg toutes 3 à 5 minutes relais par perfusion continue (1 à 5 µg/kg/h) la durée de la perfusion dépend de la demi-vie du morphinique et de la voie d’administration

49 Flumazénil

50 Pharmacodynamie du flumazénil
Liaison aux récepteurs des benzo, sans effet pharmacologique Antagoniste des effets de toutes les benzo Effets Adverses tremblements, mouvements anormaux et involontaires nausées et vomissements syndrome de sevrage aigu aux benzo (si traitement chronique) convulsion par levée de l’effet anticonvulsivant des benzo

51 Utilisation clinique du flumazénil
Au décours de l’anesthésie générale retour rapide de la conscience (1 à 2 minutes) orientation temporo-spaciale (< 5 minutes) levée de la dépression respiratoire transitoire si benzo avec longues demi-vies (flunitrazépam et diazépam) attention au ré-endormissement possible Au décours de l’anesthésie loco-régionale rarement nécessaire si le midazolam a été titré A visée diagnostique : très discutable+++ dans l’analyse étiologique d’un coma de nature indéterminée

52 Conduite pratique Indication
antagonisation de l’effet sédatif des benzo Contre-indication traitement chronique par les benzo, kétamine risque de sevrage aigu Schéma d’utilisation titration : 0,1 à 0,2 mg IV toutes les 1 à 3 minutes perfusion continue : 0,1 à 0,8 mg/h

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