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Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistes Dr Roland Amathieu Service danesthésie-réanimation Hôpital Universitaire Jean verdier.

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1 Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistes Dr Roland Amathieu Service danesthésie-réanimation Hôpital Universitaire Jean verdier

2 RAPPELS Pharmacocinétique : C = f(t) Pharmacodynamie : E = f(t) PK/PD : E = f(C) HypnotiqueMorphiniqueAntagoniste

3 HYPNOTIQUES

4 HYPNOTIQUES Pourquoi utiliser une hypnotique ? Comment choisir ? –Urgence / Programmé –Type danesthésie –Difficulté dintubation –Terrain –Effets Adverses

5

6 Pourquoi utiliser un hypnotique ? Laryngoscopie –stimulation++ –Locale, douloureuse et anxiogène Réaction locale Réaction systémique Réponse cognitive

7 Réactivité locale Pharynx : toux, vomissements Cordes vocales : laryngospasme Endolarynx : toux, bronchospasme Le risque est accru si : –Jeune âge –Tabac –Infection des VAS (Nandwani Br J Anaesth 1997)

8 Réactivité systémique Mouvement Réaction neurovégétative Hypertension Tachycardie, troubles du rythme PolypnéeBronchospasme

9 Réponse cognitive Anxiété Comportement opposant Mémorisation (polytraumatisé)

10 Hypnotiques : propriétés Sédatifs+++ Antalgique = 0 Relâchement musculaire+ Dépresseur respiratoire+ Effets cardiovasculaires+++

11 Quel est le bon hypnotique ? Contrôler les différentes réponses Faciliter le geste –Augmenter le taux de succès –Raccourcir la durée –Diminuer les complications Ses risques et effets secondaires doivent toujours être mis en balance avec le bénéfice

12 Hypnotiques disponibles BarbituriqueBenzodiazepinePropofolEtomidateKétamineHallogénés

13 Mode dutilisation à linduction Bolus+++ –Barbiturique, Propofol, Etomidate, Ketamine Administration continue –Propofol, Hallogénés

14 Mode dutilisation en entretien Bolus itératifs Administration continue+++

15 Thiopental Barbiturique Délai daction ~1 – 2 min. hypnotique de référence Effets secondaires –Hypotension ++ –Relâchement pharyngo-laryngé ± –C.I. si porphyrie Accumulation –+++ pas dutilisation prolongée

16 Etomidate Hypnotique stéroide Délai daction ~1.5 – 2 min. Effets secondaires –Pas dhypotension médicament du choc (polytrauma, I.C.,..) –Relâchement pharyngo-laryngé + –Myoclonies ++ –Insuffisance surrénale+++ Uniquement en BOLUS++

17 Propofol Di-isopropyl phénol, hypnotique non barbiturique Nécessite un solvant lipidique (intralipide) –Avec ou sans conservateur –± allergisant Délai daction ~ min. Effets secondaires –Hypotension +++ surtout si hypovolémie associée –Relâchement pharyngo-laryngé ++ apnée obstructive –Surtout si pathologie sous jacente: RXT ie, tumeur (Smith Anaesthesia, 1997)

18 Kétamine Propriétés particulières –Effets dissociatifs –Amnésie et analgésique –Effet cardiovasculaire+++ –Effets respiratoires –Muscles laryngés et reflexes PL Anesthésique de choix : chocs, tamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVD PK proche de celui du thiopental

19 Doses standard danesthésie Chez ladulte jeune : –Thiopental 4-8 mg/kg –Propofol 2.5 mg/kg –Etomidate 0.2 mg/kg –Ketamine 2-4 mg/kg Effets : –Perte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutes –Durée 10 à 20 minutes –Apnée : qq sec. à qq min. (Flaishon, Anesthesiol 1997)

20 Le délai pour atteindre leffet max est constant pour un hypnotique et diffère peu entre eux

21 Mais le délai de PC dépend de la dose propofol (µg/ml) 4 mg/kg 2 mg/kg Concentration dendormissement Sous-dosage échec Surdosage effets secondaires

22 La perfusion sans bolus initial est déquilibration très lente temps (min.) Concentration

23 La concentration de PC est variable Elle est diminuée par –Lâge avancé –Lhypotension, lhypothermie –Les traitements associés, sédatifs ou morphiniques Elle augmente avec –La douleur –Lagitation (TC, DT, …)

24 Hypnotique intraveineux : le choix tient compte des effets secondaires HypotensionMyoclonies Conditions dintubation Thiopental++-- Etomidate0++++ Propofol Ketamine---0+/-

25 Quelle est le bon hypnotique en urgence ? –Action rapide –durée daction courte –Bonne qualité dexposition Relâchement musculaire+++ Absence de réactivité locale++ Peu de réactivité systémique –Pas de mémorisation++ –Peut ou pas deffets indésirables Nécessité dassociation hypnotique-myorelaxant

26 En pratique : le choix dépend de la défaillance principale Respiratoire (hypoxie, hypoventilation) – intubation rapide Ketamine + Curare Propofol + Curare Cardiovasculaire (état de choc) – éviter daggraver lhypotension Etomidate + curare Ketamine + curare Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg + curare +/- vasoconstricteur

27 Les benzodiazépines : la fin dun règne…

28 Benzodiazépines Daction «courte»: midazolam, ± diazépam Très anxiolytique et amnésiant plus quhypnotique Effet très variable dun individu à lautre +++ Délai daction 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min.

29 Benzodiazépine : effets secondaires Hypotension Dépression respiratoire centrale ++ (association) Relâchement musculaire : –augmentation des résistances des VAS –troubles de déglutition > 2 h (Montravers Br J Anaesth 1992) –réversible sous CPAP (Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995) Antagonisation : possible mais fausse sécurité

30 Intubation en V.S. : midazolam ou kétamine ? Activité musculaire (% valeur éveillée) Langue Face antérieure du cou Scalènes Obstruction (n = ) Midazolam (0,08 mg.kg -1 ) /12 Ketamine (1mg.Kg -1 ) /11 Drummond Br J Anaesth 1996

31 morphiniques

32 Morphiniques danesthésie Morphine –Médicament de référence –Délai daction min. Agonistes Mu –Fentanyl : puissance relative = 50 à 100 –Alfentanil : « « ~ 5-10 –Sufentanil : « « –Rémifentanil « « 25-50

33 Morphiniques : propriétés Analgésie dose-dépendante –Bloque partiellement la réactivité locale –Limite ou abolit la réaction générale à lintubation Faiblement sédatif et peu amnésiant Effets secondaires –Dépression respiratoire centrale –Fermeture des cordes vocales en adduction (Bennett Anesthesiol 1997) –Rigidité thoracique (forte dose) –Émétisant ~ identiques pour tous les agonistes mu

34 Le morphinique contrôle la réaction à l intubation en synergie avec le propofol Ce remi (ng/ml) Dose (µg/kg/min) PA (%) Mouvement (n) Remifentanil (ng/ml) Propofol (µg/ml) Gugnard Anesth Analg 2000

35 Doses habituelles chez ladulte jeune Fentanyl : 1 à 2 µg/kg ou Alfentanil : 10 – 20 µg/kg ou Sufentanil : 0.2 µg/kg ou Rémifentanil µg/kg/min µg/kg/min

36 Les morphiniques diffèrent par leur délai daction % % % temps depuis le bolus (min) Ce (% Ce max) SUFENTANIL FENTANYL ALFENTANIL REMIFENTANIL : 80 ans REMIFENTANIL : 40 ans

37 Lintubation doit avoir lieu au pic daction de chaque agent

38 Lorsque le morphinique a un délai daction + long, il doit être injecté avant time (min) %max CE MBP (mmHg) intubation sufentanil propofol

39 Lorsque le morphinique a un délai daction court, il doit être injecté après time (min) Ce (%Ce max) intubation propofol rémifentanil

40 délai optimal (min.) SUFENTA FENTA REMI / ALF PRO ETO THIO Intubation

41 Les antagonistes

42 Antagoniste des morphiniques : antagonistes compétitifs des récepteurs µ (naloxone) Antagonistes des benzodiazépines : antagoniste des récepteurs aux bzd (flumazénil)

43 NALOXONE

44 très liposoluble affinité µ > et – –antagonisation de la morphine plus facile que – –celle des agoniste-antagonistes (buprénorphine) métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8) élimination urinaire T ½ = 4 minutes T ½ = 60 minutes

45 Demi-vie (heures) Naloxone0,8 – 1,2 Morphine4 – 6 Péthidine3 – 4 Phénopéridine2 – 5 Fentanyl3 – 5 Alfentanil1 – 2 Sufentanil2,5 – 3

46 aucun effet agoniste µ pas deffet CV en labsence de morphinique dans le cadre de la réversion de la dépression respiratoire fréquence cardiaque pression artérielle, travail VG VO2 effets CV graves HTA sévère, ESV, OAP, mort subite

47 Utilisation pratique de la Naloxone Anesthésie générale ou analgésie post-opératoire - réversion de la dépression respiratoire et de lanalgésie - critères de réversion de la dépression respiratoire FR > 13min, PaCO2 < 50 mmHg, PetCO2 < 6,5 – 7 % - Technique de la titration Morphiniques périmédullaires - réversion plus facile de la dépression respiratoire en conservant leffet antalgique - la réversion des NV, du prurit, et de la rétention durine est possible mais au prix dune levée de lanalgésie

48 Conduite pratique de la réversion Indications antagonisation de la dépression respiratoire (morphinique IV) antagonisation des effets II des morphiniques par voie épidurale et spinale Contre – Indication insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne Titration 0,5 à 2,0 µg/kg toutes 3 à 5 minutes relais par perfusion continue (1 à 5 µg/kg/h) la durée de la perfusion dépend de la demi-vie du morphinique et de la voie dadministration

49 Flumazénil

50 Pharmacodynamie du flumazénil Liaison aux récepteurs des benzo, sans effet pharmacologique Antagoniste des effets de toutes les benzo Effets Adverses – –tremblements, mouvements anormaux et involontaires – –nausées et vomissements – –syndrome de sevrage aigu aux benzo (si traitement chronique) – –convulsion par levée de leffet anticonvulsivant des benzo

51 Utilisation clinique du flumazénil Au décours de lanesthésie générale retour rapide de la conscience (1 à 2 minutes) orientation temporo-spaciale (< 5 minutes) levée de la dépression respiratoire transitoire si benzo avec longues demi-vies (flunitrazépam et diazépam) attention au ré-endormissement possible Au décours de lanesthésie loco-régionale rarement nécessaire si le midazolam a été titré A visée diagnostique : très discutable+++ dans lanalyse étiologique dun coma de nature indéterminée

52 Conduite pratique Indication antagonisation de leffet sédatif des benzo Contre-indication traitement chronique par les benzo, kétamine risque de sevrage aigu Schéma dutilisation titration : 0,1 à 0,2 mg IV toutes les 1 à 3 minutes perfusion continue : 0,1 à 0,8 mg/h

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