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Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies Dr Fabrice Jardin Les Journées du GFM 2004.

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1 Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies Dr Fabrice Jardin Les Journées du GFM 2004

2 Données épidémiologiques – case reports

3 Données épidémiologiques - Études rétrospectives

4 Données épidémiologiques - Études prospectives

5 MDS et manifestations dysimmunitaires Dermatoses neutrophiliques Polychondrites Maladie de Behçet Vascularites Polyarthrites Autres manifestations: cytopénies, maladies digestives…

6 Les dermatoses neutrophiliques Infiltrat dermique ou épidermique par des PN -Sweet -Pyoderma gangrenosum -(pustulose sous cornéenne, pustulose à IgA, erythema elevatum diutinum..) Fréquence des DN dans les MDS 0-5%

7 Sweet

8

9 Pyoderma

10 Erythema elevatum diutinum Étiologies 50% hémopathies Myélome / MGUS à IgA MDS / (EPO-GCSF) (Gubinelli Acta Derm Venereol 2003) Histologie: vascularite leucocytoclasique ( Yiannias J Am Acad Dermatol 1992)

11 Dermatoses neutrophiliques et MDS physiopathologie Augmentation des taux sériques de G-CSF/IL-6/IL-8 en poussée Anomalies cytogénétiques rapportées Trisomie 8 Int J Hematol 2003 Tr (1;7)(q10;q10) Eur J Hematol 2004 Tr (6,9) Br J Dermatol 2000 Aspect pseudo-Pelger Huët: 1 à 13 % des cellules infiltrantes Int J Dermatol 1992 Présence de précurseurs myéloïdes immatures Am J Dermatopathol 2000

12 Diagnostic différentiel EP, EN, érysipèle, septicémie, Vascularites, Behçet NFS BH RP myélogramme Biopsie cutanée Étude morphologique des PN (Absence de vascularite) Manifestations cliniques associées Syndrome général Tableau « septicémique » Signes loco-régionaux topographie corticothérapie Thalidomide Dapsone Mycophenolate lamprene G-CSF, EPO ? Lésion spécifique

13 La maladie de Behçet Vascularite Auto-immunité Production ions Superoxides (ROS)

14 La maladie de Behçet – diagnostic (International study group for Behçet s disease ) 1 critère majeur Ulcérations buccales récidivantes (>= 3/ an) + 2 critères mineurs Lésions génitales Anomalies ophtalmologiques (uvéite, vascularite rétinienne) Anomalies cutanées (EN, pseudo-folliculite…) Test pathergénique +

15 La maladie de Behçet et MDS Caractéristiques cliniques < 20 cas rapportés Trisomie 8 dans 80% des cas (anomalie unique) Atteintes oculaires plus rares Age moyen - 48 ans Diagnostic simultané ou MDS précède MB Augmentation des ROS Ohno Cancer 1997 Étude de 46 MDS 8 cas de trisomie 8 5/8 : épisodes dulcération digestive et/ou thrombose Rôle aggravant du G-CSF dans 2 cas Kimura Leuk Lymphoma 2001

16 La polychondrite atrophiante (relapsing polychondritis)

17 Critères diagnostiques de Michet (1986) Critères majeurs -Chondrite auriculaire / nasale / laryngo-trachéale Critères mineurs -Inflammation oculaire (kératite, conjonctivite, uvéite) -Baisse audition / syndrome vestibulaire -Polyarthrite séronégative

18 MDS et PCA

19

20

21 Francès et al. Medicine 2001 Particularités sémiologiques des MDS/PCA *Apthoses ++, pustuloses, purpuras vasculaires, livedo, thromboses superficielles

22 Les vascularites

23 Classification de Chapel Hill (1993) Horton / Takayasu PAN / Kawasaki Wegener, PAµ, Churg-Strauss Cryoglobuline Purpura rhumatoïde Vascularite cutanée leucocytoclasique aorte artères artérioles capillaires veinules veines

24 aorte artères artérioles capillaires veinules peau Tissus sous- cutané Association rare ? PPR > Horton 0 à 10% Association rare ? PPR > Horton 0 à 10%

25 aorte artères artérioles capillaires veinules peau Tissus sous- cutané Fréquente LMMC ++ Fréquente LMMC ++ ANCA- VHB, VHC - ANCA- VHB, VHC - Symptomatologie polymorphe +++ AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux, Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives, Douleurs abdominales, livedo Symptomatologie polymorphe +++ AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux, Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives, Douleurs abdominales, livedo

26 Hamidou et al. Semin Arthiritis Rheum LMMC / PAN Symptômes initiaux 6 / 8 fièvre 5 / 8 douleurs rhizoméliques 3 / 8 hypoacousie 4 / 8 HES 8 / 8 HVB – 1 / 8 ANCA Diagnostic Angiographie rein/ foie6 / 8 Biopsie cutanée 2 / 8 Évolution Décès attribuable à la vascularite ou son ttt 7 / 8

27 aorte artères artérioles capillaires veinules peau Tissus sous- cutané Vascularites nécrosantes ANCA rarement + Surmortalité Vascularites nécrosantes ANCA rarement + Surmortalité MDS: 8% Wegener traité par Endoxan Reinhold Arthritis Rhum 2000

28 ANCA et MDS Faux + / Pas toujours symptomatique Pas daugmentation / population contrôle 5% de 60 MDS = 3 cas (2 pANCA- 1cANCA) Pas de spécificité antigénique dans 2 cas Clinique : - / vascularite / dermatose neutrophilique Hamidou et al. Rheumatology 2000

29 aorte artères artérioles capillaires veinules peau Tissus sous- cutanée Vascularites cutanées : Fréquent ++ AREB- précédant transformation ? Aspect clinique polymorphe Purpura infiltré MI 70% vésicules, papules, nodules, érosions, ulcères Atteinte rénale, pulmonaire Ioannidou Arch Dermatol 2002 Vascularites cutanées : Fréquent ++ AREB- précédant transformation ? Aspect clinique polymorphe Purpura infiltré MI 70% vésicules, papules, nodules, érosions, ulcères Atteinte rénale, pulmonaire Ioannidou Arch Dermatol 2002 Fréquence des cryoglobulinémies 1/221 MDS Enright Br J Haematol MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003 Fréquence des cryoglobulinémies 1/221 MDS Enright Br J Haematol MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003 Autres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuse

30 Vascularites nécrosantes

31 Vascularites lymphocytaires

32

33 Après corticoïdes 1mg / kg / j …

34 Vascularite Cutanée dhypersensibilité PAN µPAN, Wegener, Churg-Strauss Vascularite des MDS ? Syndrome: Fièvre + arthralgies + vascularite cutanée 8% MDS, 60% des manifestations dysimmunitairesEnright et al Tableau clinique différent des vascularites associées aux lymphomes et tumeurs solides

35 Infections Prise médicamenteuse Infections Prise médicamenteuse NFS/VS/CRP/EPP FAN-SSA/Ro ANCA C3/C4/CH50 Cryo Sérologies HBV, HCV Protéinurie/hématurie RP RX des sinus TDM thorax NFS/VS/CRP/EPP FAN-SSA/Ro ANCA C3/C4/CH50 Cryo Sérologies HBV, HCV Protéinurie/hématurie RP RX des sinus TDM thorax Biopsie cutanée Manifestations cliniques Neurologiques Articulaires ORL Pulmonaires Digestives cutanées Manifestations cliniques Neurologiques Articulaires ORL Pulmonaires Digestives cutanées vascularite Beta Lactamines, fluoroquinolones, Allopurinol, G-CSF, Rétinoïdes thiazidiques Streptocoque Staphylocoque salmonelle mycobactéries +++ HIV, CMV, Herpès, Parvovirus B19

36 Autres manifestations dysimmunitaires Arthrites Manifestations rhumatologiques: 10% des MDS. Leur fréquence > groupe contrôle comprenant des syndromes myéloprolifératifs. Chandran Aust N Z J Med Arthrites séronégatives, bilatérales et symétriques, ni déformantes et destructrices - corticosensibles. associées à des signes de vascularites cutanées ou systémiques avec de la fièvre, des épanchements des séreuses.

37 Autres manifestations dysimmunitaires Cytopénies auto-immunes Thrombopénies mécanisme des thrombopénies: Ac 70% durée de vie des plaquettes: raccourcie dans 16% des cas Hebbar Br J Haematol 1996 Anémies hémolytiques Étude rétrospective sur 29 MDS TCD: + dans 10 cas (IgG= 8, IgG+C3 =1, IgG+IgA + C3 =1) Allo-Ac 17 patients Auto-Ac 10 patients 0 hémolyse Novaretti Acta Haematol 2001 TCD+ 6/40 Enright Leuk Lymphoma 1996 Quelques cas dHémolyse avec TCD négatif Neutropénies auto-immunes Association MDS / T-LGL (défini par 15% de Ly CD3+/CD57+, rear. TCR) Sauntharrajah Br J Hematol 2001

38 Autres manifestations dysimmunitaires maladies inflammatoires digestives ~ 30 cas de MID /MDS rapportés dans la littérature. Harewood et al. Inflamm Bowel Dis MID SMD = 25 cas (14 Crohn et 11 RCUH) = 0,17%. Hebbar et al. Leukemia cas de MID/MDS + 10 autres cas publiés. maladie de Crohn +++(15/17) Age de début plus tardif fréquence inhabituelle datteinte colique. Latteinte digestive précède le SMD dans 9/17 cas.

39 Existe til un profil clinique MDS / dysimmunité ? Lâge et le sexe Disparition du sex-ratio F>H les vascularites / PCA touchent préférentiellement les hommes Castro J Rheumatol 1991 Frances Medicine 2001 Le sous-type de MDS AREB ? LMMC -hypergammaglobulinémie 65% +/- pic M Solal-Celigny Blood FAN: 53% des cas autres auto-Ac +++ Mufti Br J Haematol Atteinte glomérulaire / syndrome néphrotique Saitoh Am J hematol PAN Hamidou Semin Arthritis Rheum sécrétion dIL-6 et de TNF -manifestations auto-immunes inhabituelles : description de 12 cas de sd fasciite / panniculite / K dont 2 associés à une LMMC Naschitz Cancer 1993

40 MDS / dysimmunité et caryotype

41 MDS et dysimmunité Signification pronostique 153 MDS, -Anomalies immunologiques dans 60 % des cas (seulement 12% des patients ont développer une maladie auto-immune). -caractéristiques cliniques, âge, type de MDS identiques. -pronostic défavorable dans le groupe MDS + dysimmunité. -CD4/CD8 < 1 (20%) pronostic défavorable. Okamoto Int J Hematol MDS, -10 cas de dysimmunité (12%). -survie globale, sex-ratio, distribution des sous-types de MDS identiques. -anomalies chromosomiques complexes plus fréquemment observées dans le groupe MDS + dysimmunité. Billstrom Eur J Hematol 1995

42 MDS et dysimmunité Physiopathologie

43 DN, Behçet, Vascularites IL-6, IL-8, TNF IRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004 DN, Behçet, Vascularites IL-6, IL-8, TNF IRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004

44 -Activation polyclonale (IL-6, TNF ) - réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8)Ann Hematol Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes -Dérégulation Fas/Fas-L -Activation polyclonale (IL-6, TNF ) - réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8)Ann Hematol Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes -Dérégulation Fas/Fas-L

45 -Expansion oligoclonale des ly TLeuk Res Présence de clones T inhibiteurs de lhématopoïèse -Anomalies du rapport CD4+/CD8+ -Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?) -Expansion oligoclonale des ly TLeuk Res Présence de clones T inhibiteurs de lhématopoïèse -Anomalies du rapport CD4+/CD8+ -Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)

46 -Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK -Déficit sévère pour les Ly NKT expression dun récepteur V 24-J 18/V11 - CD1d -Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK -Déficit sévère pour les Ly NKT expression dun récepteur V 24-J 18/V11 - CD1d Fuji et al. Br J Haematol 2003

47 Hyper-homocystéinémie Associé à évènements CV+ dysimmuinité Leuk lymphoma 2001 Hyper-homocystéinémie Associé à évènements CV+ dysimmuinité Leuk lymphoma q Altération présentation HLA Réponse T Altération présentation HLA Réponse T

48 Conclusion Dysimmunité /MDS ~ 10% Arthrites / Vascularites / DN / PCA Diagnostic utile pour le malade ++ Intérêt détudes cliniques prospectives multicentriques / corrélation WHO- cytogénétiques Physiopathologie

49 Remerciements Pr Joly - service de Dermatologie Pr Levesque - service de Médecine Interne


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