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LA METABOLOMIQUE Un nouvel horizon pour les sciences biomédicales Jean-Charles Martin, UMR INSERM 476/INRA 1260, Faculté de Médecine La Timone, 27 bvd.

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1 LA METABOLOMIQUE Un nouvel horizon pour les sciences biomédicales Jean-Charles Martin, UMR INSERM 476/INRA 1260, Faculté de Médecine La Timone, 27 bvd Jean Moulin, Marseille

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4 Mesures des perturbations physiopathologiques = multifactorielles Décrire des systèmes complexes en utilisant des caractéristiques moléculaires illimitées et inattendues Approches « omiques » Décrire des systèmes complexes en utilisant des caractéristiques moléculaires réductrices et ciblées Approches conventionnelles

5 Daprès Bruce German, UCDA

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7 « La mesure quantitative de la réponse métabolique dynamique multiparamétrique des organismes vivants à des stimuli pathophysiologiques ou à des modifications génétiques » metabo L omique et métabo N omique Empreintes métaboliques basées sur des déterminations exhaustives Description/désignation des changements métaboliques

8 Métabolomique/métabonomique donne la description détaillée de la composition en métabolites des biofluides, des cellules et des tissus détecte les perturbations (stress, physiopathologie) dentités métaboliques spécifiques et les relie à des processus, voies ou mécanismes biochimiques utilisables pour: fonction de gènes études toxicologiques/pharmacologiques diagnostic / prévention des maladies nutrition Approche globale: réponse analytique pour aborder la complexité

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14 Sang, urines, extrait tissulaire MVA bioinformatic Data acquisition Platforms: NMR LC/MS GC/MS Data mining

15 Acquisition des Données (1 pic = 1 variable) Réduction des données Analyse statistique Multivariée (espace 2D ou 3D) (chimiometrie) interprêtation (PCA, PLS-DA,…) Comparaison de groupes: appartenance aux classes Diagnostic individuel: prédiction Identification biomarqueurs discriminants

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18 observations

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21 Seconde composante principale Première composante principale Axe de la déviation max Orthogonale à CP1: Max de variance

22 CP2 CP1

23 CP2 CP1

24 CP2 CP1

25 variables V2 V3 V1

26 CP1 CP2 Carte des observations: Score plot CP2 CP1 Carte des variables: loading plot

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28 Hydroxyphenylpropionyl-acid Cholate Progesterone metabolites Estrogen metabolites Trimethyl-amine oxide N-acetylglycoproteins Hydroxyphenylpropionyl acid sulfate Stanley, anal biochem, 2005 Hippurate Betaine Glycine Taurine Trimethyl-N-oxide 2-oxo-glutarate N-acetylglycoproteins Creatine Glucose Creatinine Dimethylglycine Citrate succinate Bollard, ME, NMR Biomed, 2005

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31 Metabolome urinaire (RMN): toxicité à lhydrazine rats souris Bollard, ME, NMR Biomed, 2005

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35 Mesure des trajectoires et distances métaboliques

36 Coen M,. J Pharm Biomed Anal. 2004;35: Intoxication paracétamol (500 mg/kg)/metabolome hépatique Dysfonctionnement énergétique cellulaire Diminution glucose/glycogène Augmentation lactate/acetate/alanine accumulation lipides Glycogènolyse/ glycolyse Diminution b-oxydation

37 Régimes riches en graisses et insulino-résistance Dumas ME, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:

38 Oxidative Metabolism and Glycolysis – 8 –D-mannose-6-P, gluconate (2) D-ribulose-5-P (1) citrate, malate (2) – Other sugars (2) –acetophenone (1) Fatty Acids – 12 – Fatty Acids (12) Amino Acid Metabolism - 8 – threonine, tryptophan – aspartate, glutamine, glycine – Amino acid degradants / precursors (3) Purine and pyrimidines - 3 Vitamins - 1 Unknowns - 49

39 Safety/Toxicity Biomarkers for Marketed HIV Drugs

40 X 12 semaines accumulation relative des EC dans laorte C végétal a croq b C lait cru c C oléine c C lait hiver c beurre d

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42 Analyse PLS-DA t[2] croquettes C. Végétal c. lait cru c. lait standard c. oléine Beurre 1,5 1,6 1,7 1,8 "V771""V770""V742""V767""V741" Score Contrib(Obs Group - Average), Weight=w*1w*2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 " V815 "" V687 "" V816 "" V565 "" V699 " Score Contrib(Obs Group - Average), Weight=w*1w*2 1,7 1,8 1,9 2,0 2,1 2,2 "V656""V601""V626""V599" "V600" "V526" Score Contrib(Obs Group - Average), Weight=w*1w* ,1 2,2 2,3 2,4 "V594""V524""V571""V520""V486""V485""V593" Score Contrib(Obs Group - Average), Weight=w*1w*2 2,8 2,9 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 "V696""V695""V769""V808""V809""V770""V674" Score Contrib(Obs Group- Obs Group), Weight=w*1w*2 1,4 1,5 1,6 "V737""V738""V762""V695""V694""V761""V736" Score Contrib(Obs Group - Average), Weight=w*1w*2

43 Analyse PLS R2X[1] = 0, u[1] t[1] c. Lait standard L41 L42 L44 L45 L46 L47 L48 R2=0,62 L61 L62 L63 L64 L65 L66 L67 L68 croquettes L26 L21 L23 L25 L28 C. végétal L11 L12 L13 L14L16 L17 C. lait cru L31 L32 L33 L34 L35 L38 c. oléine L52 L53 L54 L55 L56 L57 L58 MG lait standard

44 inflammation Lipides athérogènes Clairance lipides néoglucogenèse Lipides antiathérogènes Métabolisme aérobie Microbiote intestinale Stress oxydant faible Métabolisme énergétique musculaire

45 CtrlbeurreCVCSCRCO -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,2 0,3 0,4 Mean NMR values anti a b b c d e pro a a b c c c

46 CtrlbeurreCVCSCRCO -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 0,2 0,3 0,4 Mean NMR values anti a b b c d e pro a a b c c c

47 t[2] croquettes C. Végétal c. lait cru c. lait standard c. oléine beurre High atherogenic outcome Atherogenic particles (VLDL > LDL ) Inflammation Low atherogenic outcome Amino-acid metabolism Low oxidative stress blood lipid clearance Muscle energy metabolism Intestinal microbiotope metabolism

48 Metabolomic approach: LC/MS analysis of plasma 5928 ions/observations 2 groups of 7-11 individuals 151 metabolites 150 metabolites Aim: effect of 2 dietary rythms toward cardiovascular risk factors in human volonteers Fasting plasma Conventional approach = no differences among diets

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50 Ions caractéristiques « soja » m/z

51 Ions caractéristiques « oléisol » m/z

52 Ions caractéristiques « colza »

53 Métabolome sain Métabolome malade Individu Individu diagnostic Marqueurs précoces Marqueurs descriptifs Marqueurs pronosticMétabolome sain sainMétabolomemalade Temps Fluctuations physiologiques Fluctuations pathologiques Métabolome sain Métabolome malade Pathologie/Stress traitement Cibles moléculaires classification

54 Caractéristiques métaboliques prédictives…. Gain/perte de poids Hypo/hyper-répondeurs: Identification des causes génétiques adaptation des traitements au niveau individuel

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