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Traitement des néphropathies lupiques en 2010 Pr Eric DAUGAS Hôpital Bichat Université Paris 7 INSERM U699.

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1 Traitement des néphropathies lupiques en 2010 Pr Eric DAUGAS Hôpital Bichat Université Paris 7 INSERM U699

2 Types datteinte rénale 1. Néphropathies glomérulaires Néphropathie interstitielle 3. Néphropathies vasculaires

3 Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006 Prévalence # 40% > 50% = III ou IV

4 Néphropathie lupique sévère avant 1970 Survie à 5 ans = 25%! Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973

5 Importance de latteinte rénale Mortalité: Cohorte Eurolupus Importance de latteinte rénale Cervera R Medicine 2003; 82; 299

6 Déterminants du pronostic rénal CLINIQUE Diagnostic tardif => dépistage++++ Age début: > 55 ans ou enfance, créatininémie, Nb critères ARA, Race noire Réponse initiale au tt: rémission Rechutes…. BIOLOGIE : Anémie, Thrombopénie, C4, anti DNA

7 Amélioration du pronostic : diagnostic précoce ou traitement? FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435

8 Traitement des glomérulonéphrites prolifératives actives ISN/RPS 2003: III ou IV A +/-C +/-V

9 Mortalité à long terme => toxicité Lupus28.9% Infections28.9% Thromboses26.7% Cancers6.7% Autres 26.6% Cervera et al, Ann Med Interne, 2002

10 Aménorrhée Boumpas et al Ann Int Med 1993

11 Objectifs néphrologiques du traitement 1.Rémission rapide 2.Prévenir les rechutes 3.Limiter la toxicité 4.Prévenir linsuffisance rénale chronique 5.Réduire la mortalité

12 Schéma princeps = Donadio puis « NIH »

13 CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdes pour prévention des rechutes Donadio NEJM 1978 Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Pas de différence à 6 mois

14 CYC IV + Stéroïdes? Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991 Différence après 6 ans >= 4 ans

15 Référence = CYC IV + Stéroïdes Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois MP Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

16 Entretien Entretien Réduction risque de rechute avec CY-L Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

17 Affinement 1 Supprimer le cyclophosphamide en entretien

18 Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

19 Entretien

20 MAINTAIN F Houssiau; ACR octobre 2009 Supériorité du mycophénolate mofétil sur lazathioprine pour le maintien de la rémission des néphropathies lupiques prolifératives? Etude randomisée, ouverte. 105 patients la plupart caucasiens. Tous avaient une néphropathie proliférative de classe III, IV ou Vc ou d traitée selon le schéma Euro-Lupus. Les patients étaient ensuite randomisés pour recevoir soit lazathioprine à la dose de 2 mg/kg ou le MMF à la dose de 2 g/j à la semaine 12 pour une période totale de 60 mois. Lobjectif principal était le temps écoulé jusquà la 1ère rechute rénale. Vingt-quatre patients sont sortis détude essentiellement pour un souhait de grossesse (n = 10, 2 du groupe AZA et 8 du groupe MMF) ou pour toxicité (5 du groupe AZA et 2 du groupe MMF). Une poussée rénale a été observée chez 13 patients du groupe AZA et 9 du groupe MMF.

21

22 Affinement 2 Réduire le cyclophosphamide

23 EUROLUPUS Entretien = AZA – 2 ans Houssiau FA Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934 CYC = 500 mg – 750 mg/m 2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g 85% caucasiens

24 EUROLUPUS

25 EUROLUPUS

26 Affinement 3 Supprimer le cyclophosphamide: Lazathioprine?

27 Azathioprine en induction? Stéroïdes IV et PO faible AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732- CY-L relais Stéroïdes PO seulement AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

28 Azathioprine en induction? Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

29 CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

30 Affinement 4 Supprimer le cyclophosphamide: Le MMF?

31 MMF en induction GINZLER et al. NEJM 2005;353:2219- NR = 34% NR = 50% Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d 56% Africans Americans

32 MMF en induction GINZLER et al. NEJM 2005;353: /71 4/69 21/7 1 17/69 37/71 21/69 p = NS p = p = % Analyse en intention de traiter

33 Aspreva Lupus Management Study Response? MMF CYC Randomise INDUCTION 6 months R1 370 patients MMFCYC Réponse 56.2%53% Arrêt pour intolérance 2413 Arrêt pour infection 124 Décès 95 Appel G JASN 2009, 20: 1103-

34 Aspreva Lupus Management Study MMF AZA Response? MMF CYC Randomise Exit study Re-randomise MAINTENANCE Up to 3 years INDUCTION 6 months Yes No R1 R2 Maintain

35 Utilisation du Rituximab au cours du Lupus Systémique

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37 LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil) traitement en première intention dune 1ère poussée ou dune rechute Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB) Rituximab en 2 perfusions à 15 jours dintervalle répétées à 6 mois Objectif principal = %RC ou RP à 1 an

38 Mars 2009 LUNAR trial did not meet its primary endpoint of significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response. A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan. leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm).

39 Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité En plus des stéroïdes « Eurolupus » + entretien Si facteur de gravité « NIH » + entretien Si CYC non souhaité: alternative = MMF + stéroïdes en attaque 3e intention Rituximab en attaque, en entretien? ++++ traitements associés dont HCQ

40 MERCI


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