COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DES maladies hematologiques

COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DES maladies hematologiques
DIU Neuro-oncologie Session Dijon 20/04/2012 Dr Claude Gaultier Hôpitaux Civils de Colmar Neuro-oncologie / Service de Neurologie

Introduction Atteintes directes Atteintes indirectes
Plan Introduction Atteintes directes Atteintes indirectes Atteintes iatrogènes Conclusion Bibliographie

I. Introduction Fréquence variable : 5 à 30% en moyenne
Mais varie beaucoup, selon la complication , l’hémopathie en cause et selon les études Tous les étages peuvent être touchés : système nerveux central (cerveau, moelle, méninges) périphérique (corps cellulaires, racines, plexus, nerfs périphériques et crâniens) Les mécanismes physiopathologiques sont variés (cf plan de la présentation) Savoir diagnostiquer (et traiter) les urgences !

I. Introduction Maladies hématologiques : Hémopathies myéloïdes : LAM
Syndromes myéloprolifératifs : LMC, Thrombocytémie essentielle, Vaquez, Splénomégalie myéloïde

I. Introduction Hémopathies lympho-plasmocytaires LLA ou LLC
Lymphomes : Hodgkin et L non-H Myélome, Waldenström Ig MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)

I. Introduction Autres Cryoglobulinémie (type I) Amylose (type AL)

I. Introduction Legriel et Azoulay, Réanimation 2008; 17:

I. Introduction Rees, Pract Neurol 2010;

II. Atteintes directes Infiltrations parenchymateuses
Métastases épidurales Méningites carcinomateuses

II. Atteintes directes A. Infiltrations parenchymateuses
Peu fréquentes par rapport aux métastases des tumeurs solides Céphalées, crises d’épilepsie, troubles du comportement ou cognitifs, déficit focal, plexus, nerf crânien ou périphérique IRM ± LCR Surtout lymphomes (cerveau, neuropathie mentonnière), Waldenström (Bing-Neel), leucémie (chlorome, nerf facial)

Chronic lymphocytic leukemia. Moazzam et al,

Bing-Neel. Homme de 61 ans. Syndrome lymphoprolifératif chronique B, infiltration moelle osseuse. IgM monoclonale kappa.

II. Atteintes directes B. Métastases épidurales
5 à 10% cas Myélome, plasmocytomes, lymphomes Atteinte par contiguïté Céphalée, convulsions, troubles cognitifs, déficits, compression médullaire, radiculalgies

II. Atteintes directes B. Métastases épidurales
Schumacher and Orszagh, Journal of Neuro-Oncology 38: 111–120, 1998

II. Atteintes directes C. Méningites carcinomateuses
Leptoméninges 20% des méningites carcinomateuses sont liées aux hémopathies (80% : tumeurs solides) 5 à 15% des hémopathies se compliquent de méningite carcinomateuse LAL++, Lymphomes Voie hématogène ou contiguïté Peuvent être symptomatiques ou non : céphalée (avec ou sans signes méningés cliniques), parfois syncopes aux changements de position, signes déficitaires neuro

Rees, Pract Neurol 2010;

Surtout biologique : LCR++, 2-3 PL Augmentation de la pression d’ouverture (>20 cm) Augmentation des lymphocytes (→20-100), de la protéinorachie (→2g/l), hypoglycorachie (→2,2 mmol/l) Présence de cellules pathologiques, IRM ++ : nodules méningés étagés prenant le contraste, épaississement méningé Chimio systémiques et intrathécales Parfois radiothérapie sur un site de blocage du LCR

Schumacher and Orszagh, Journal of Neuro-Oncology 38: 111–120, 1998

III. Atteintes indirectes
Infectieuses Vasculaires Syndromes paranéoplasiques Immunité humorale Métaboliques

III. Atteintes indirectes A. Infectieuses
Abcès, méningites, encéphalite, LEMP; et liés à l’immunodépression Déficits, troubles du comportement ou somnolence, convulsions, fièvre souvent absente. 14% asymptomatiques. Mortalité 25% Environ 10% Sérologies, PCR, hémocultures, LCR, IRM, parfois biopsie cérébrale Tous germes possibles (dont Staphylococcus, Listeria, Nocardia, Toxoplasma, Aspergillus, Cryptococcus, Herpes, Varicelle, virus JC…) Traitement antibiotique/viral urgent adapté

Safdieh et al, Neurology 2008; 70:

Legriel et Azoulay, Réanimation 2008; 17:

Safdieh et al, Neurology 2008; 70:

Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient With Chronic Lymphocytic Leukemia Zhang et al, Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e503-e506

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires
10 à 20% des hémopathies Lymphomes, leucémies, myélome, Waldenström (15% des causes d’AVC chez K) Autant ischémiques (artères, veines, emboliques, non emboliques) qu’hémorragiques 1/3 de décès Liés à causes diverses, parfois spécifiques Causes classiques d’AVC toujours possibles !

1/ Ischémies Vascularites liées à une cryoglobulinémie ou une précipitation de complexes immuns : Lymphomes non H, LLC, Hodgkin, dysglobulinémies, leucémie à tricholeucocytes Une angéite granulomateuse : lymphomes non H et Hodgkin Vascularite infectieuse Lymphomatose intravasculaire: lymphome endovasculaire

Hyperviscosité : dysglobulinémies, syndromes myéloprolifératifs Leucostase : LA et LMC Ac anti-phospholipides : LAM et LNH Thrombopathies : Syndromes myéloprolifératifs, myélome CIVD Endocardites Corticoïdes

Cestari et al, Neurology 2004; 62: 2025–2030

Intravascular lymphoma. Baehring et al, Journal of Neuro-Oncology 61: 237–248, 2003

Cerebral venous thrombosis in Hodgkin’s lymphoma. Roggerone et al. J Neurooncol (2008) 89:195–198

2/ Hémorragies CIVD : LAM (dont promyélocytaire), LNH et H, LMC, LLC, myélome Thrombopathies : Syndromes myéloprolifératifs Thrombopénies : LA ou post chimio Leucostase Vascularites fungiques

Navi et al, Neurology 2010; 74: 494–501

Acute subdural hematoma, chronic myeloid leukemia. Abdulhamid et al, J Neurooncol (2011) 101:513–516

Bacterial endocarditis with cerebral arteritis. Venous haemorrhage secondary to disseminated intravascular coagulation and intracranial venous thrombosis. Chronic lymphocytic leukaemia. Weir et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:104–110

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques
Très rares en général (1‰ à 1% des K) et rares en dehors des cancers solides Hodgkin et autres lymphomes NH : 5% de ces syndromes paranéoplasiques (53/974 SPN, Briani 2011) Atteintes centrales et périphériques Atteintes centrales : Ac anti-Tr et anti-mGluR1 : cérébellite Ac anti-Ma2 : encéphalite limbique, tronc cérébral Ac anti-amphyphisine : encéphalite limbique, cérébellite, myélite

Ces Ac ne sont probablement pas responsables de la clinique. Rôle de l’immunité cellulaire Cible intracellulaire → mort neuronale Ig IV ou plasmaphérèses inefficaces A part : anti-mGluR1 contre récepteur membranaire, immunité humorale, Ig IV efficace

Briani et al, Neurology 2011; 76:

Dalmau and Rosenfeld, Lancet Neurol 2008; 7: 327–40

Atteintes périphériques : 7% de syndromes paranéoplasiques. Diagnostic : EMG++ Ac anti-amphyphisine : neuropathies Souvent, Ac non nettement individualisé ou sans Ac Installation subaiguë, rapidement handicapante, ± atteinte centrale associée LCR : réaction cellulaire lymphocytaire, profil oligoclonal des Ig G

Différents types : Motoneurones type SLA Neuropathies motrices pures PRN aiguës SM type Guillain Barré ou chroniques (CIDP) Neuronopathies sensitives subaiguës PNP sensitives (sensitivo-motrices) axonales distales Plexopathies Dermato/polymyosites (lymphomes : 4ème cause K)

Briani et al, Neurology 2011; 76: III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Briani et al, Neurology 2011; 76:

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale
Liées à une Ig monoclonale, G ou M le plus souvent (mais aussi A, D, E) et soit λ ou κ Ou cryoglobuline ou amylose Myélome, Waldenström, LLC, lymphome, MGUS Responsables de neuropathies périphériques diverses Ig MGUS : 3% > 70 ans Neuropathies : 10 à 30% des patients Ig MGUS Transformation maligne de 1 à 3%/an

Stojkovic, Rev Neurol 2007 ; 163 : HS1, 3S45-3S53

Ig G : POEMS (Polyneuropathy Organomegaly Endocrinopathy Monoclonal component Skin changes) : PNP SM distale et proximale, surtout des membres inférieurs, démyélinisante avec cachexie, parfois associée à un plasmocytome, un myélome, une maladie de Castelman Myélome : PNP SM distale axonale MGUS : idem

Ig M : DADS (Distal Acquired Demyelinating Neuropathy) : Ig M anti-MAG : PNP S distale, démyélinisante CANOMAD (Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia M protein Agglutination and Disialosyl antibodies) Ac anti-gangliosides anti-GD1b, GD2, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b : PNP S démyélinisante progressive ou à rechutes

Stojkovic, Rev Neurol 2007 ; 163 : HS1, 3S45-3S53

Ig M : NMBC (Neuropathie Motrice à Bloc de Conduction) Ac anti-GM1 : PNP M, asymétrique, prédominant aux membres supérieurs, avec blocs PRN A ou C Waldenström : neuropathie multiple, PNP SM distale axonale ou démyélinisante MGUS : idem

Cryoglobuline de type I (à Ig G ou Ig M) : neuropathie multiple ou PNP S>M, axonale Amylose de type AL (des maladies à Ig) : PNP S>M et dysautonomique

III. Atteintes indirectes E. Métaboliques
Diverses : Insuffisance rénale, surrénale, troubles natrémie, calcémie, glycémie, insuffisance hypophysaire,… Encéphalopathies, somnolence, convulsions Infiltration, paranéoplasique, iatrogène

IV. Atteintes iatrogènes
Chimiothérapies Radiothérapie

IV. Atteintes iatrogènes A. Chimiothérapies
Responsables, selon la chimio utilisée, de signes divers : Centraux : céphalées, convulsions, syndromes extrapyramidaux, troubles de l’humeur et du comportement, cognitifs (MTX), PRES (cisplatine, MTX, Rituximab), leucopathie, AVC, LEMP (Rituximab)

Rees, Pract Neurol 2010;

Haykin et al, Journal of Neuro-Oncology (2006) 76: 153–157

Périphériques : surtout polyneuropathies, de tous types Axonales, démyélinisantes Neuronopathies, PNP, PRN, MN Surtout sensitives mais aussi motrices, végétatives Vincristine, cisplatine, oxaliplatine, thalidomide, bortézomib

Lalive et al, Rev Med Suisse 2009 ; 5 (n°201, ) : 962-7

IV. Atteintes iatrogènes B. Radiothérapie
Cérébrale : phase aigüe, 1-2 mois (œdème); phase subaiguë, 2-6 mois (pseudo-progression); tardive, > 6 mois (vasculaires, nécrose) troubles cognitifs; ou très tardives, > 10 ans (tumeurs gliales); > 50 Gy Périphériques : plexites

IV. Atteintes iatrogènes B. Radiothérapie
Acute Lymphoblastic leukemia, 18 Gy of whole brain irradiation 8 years before. Rosario et al, Journal of Neuro-Oncology (2005) 73: 269–272

V. Conclusion Complications fréquentes, mettant en jeux les pronostics fonctionnel et vital Parfois urgences : savoir les diagnostiquer et les traiter (AVC, infections, compressions médullaires…) Mécanismes et atteintes très divers Parfois des spécificités : coagulopathies ou méningites des leucémies, atteintes périphériques des lymphomes ou des gammapathies Possibles (rares) syndromes paranéoplasiques Complications fréquentes et multiples des chimiothérapies

VI. Bibliographie S Legriel, E Azoulay. Complications neurologiques du patient d’oncohématologie. Réanimation 2008; 17: M Khasraw, J B Posner. Neurological complications of systemic cancer. Lancet Neurol 2010; 9: 1214–1227 P Giglio, M R Gilbert. Neurologic Complications of Cancer and its Treatment. Curr Oncol Rep 2010; 12: 50–59 J Rees. Neurology in practice The bare essentials: neuro-oncology. Pract Neurol 2010; 10: R G Malkani, M Tallman, N Gottardi-Littell, W Karpus, L Marszalek, Dvariakojis, B Kaden, M Walker, R M Levy, J J Raizer. Bing–Neel syndrome: an illustrative case and a comprehensive review of the published literature. J Neurooncol 2010; 96: 301–312

VI. Bibliographie A A Moazzam, J Drappatz, R Y. Kim, S Kesari. Chronic lymphocytic leukemia with central nervous system involvement: report of two cases with a comprehensive literature review. J Neurooncol 2012; 106: 185–200 M C Chamberlain. Neoplastic Meningitis. The Oncologist 2008; 13: 967–977 J.L. Clarke, H.R. Perez, L.M. Jacks, K.S. Panageas, L.M. DeAngelis, Leptomeningeal metastases in the MRI era. Neurology 2010; 74: 1449–1454 S Austin, H Cohen, N Losseff. Haematology and neurology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 334–341 JE Safdieh, PA Mead, KA Sepkowitz, TE Kiehn, LE Abrey. Bacterial and fungal meningitis in patients with cancer. Neurology 2008; 70:

VI. Bibliographie M Zhang, F Li, M Rasper, A G Saad, S Kesari. Prolonged Stability of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient With Chronic Lymphocytic Leukemia. JCO Oct 1, 2010; 28 (28): e503-e506 DM Cestari, DM Weine, KS Panageas, AZ Segal, LM DeAngelis. Stroke in patients with cancer Incidence and etiology. Neurology 2004; 62: 2025–2030 S Roggerone , A Traverse-Glehen , L Derex , J Honnorat , F Berger, G Salles, H Rousset, P Trouillas , N Nighoghossian. Recurrent cerebral venous thrombosis revealing paraneoplastic angiitis in Hodgkin’s lymphoma. J Neurooncol 2008; 89: 195–198 M M Abdulhamid , Y M Li , W A Hall. Spontaneous acute subdural hematoma as the initial manifestation of chronic myeloid leukemia. J Neurooncol 2011; 101: 513–516 N U Weir, J van Gijn, G A Lammie, J M Wardlaw, C P Warlow. Recurrent cerebral haemorrhage in a 65 year old man: advanced clinical neurology course, Edinburgh, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 104–110

VI. Bibliographie P Gozzard, P Maddison. Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndromes? Pract Neurol 2010; 10: 260–270 J Dalmau, M R Rosenfeld. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol 2008; 7: 327–40 C Briani, R Vitaliani, W Grisold, J Honnorat, F Graus, J-C Antoine, G Bertolini, B Giometto. Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma. Neurology 2011; 76: 705–710 J-C Antoine, J-P Camdessanche. Les neuropathies périphériques paranéoplasiques. Rev Neurol 2004; 160: 2, B B Navi, J S Reichman, D Berlin, A S Reiner, K S Panageas, A Z Segal, L M DeAngelis. Intracerebral and subarachnoid hemorrhage in patients with cancer. Neurology 2010; 74: 494–501

VI. Bibliographie P H Lalive, J R Passweg, T Kuntzer. Neuropathies associées aux gammapathies monoclonales (dysglobulinémies). Rev Med Suisse 2009; 5: T Stojkovic. Neuropathie, gammapathie monoclonale et auto-anticorps : comment établir un lien ? Rev Neurol 2007; 163: HS1, 3S45-3S53 D Ricard , T De Greslan, C Soussain, P Bounolleau, M Sallansonnet-Froment, J-M Delmas, H Taillia, N Martin-Duverneuil, J-L Renard, K Hoang-Xuan. Complications neurologiques des traitements des tumeurs cérébrales. Rev Neurol 2008; 164: 6-7, M E Haykin, M Gorman, J van Hoff, R K Fulbright, J M Baehring. Diffusion-weighted MRI correlates of subacute methotrexate-related neurotoxicity. Journal of Neuro-Oncology 2006; 76: 153–157 R Maria, S Riel-Romero, R J Baumann, C D Smith. An unusual complication of cancer treatment for acute lymphoblastic leukemia. Journal of Neuro-Oncology 2005; 73: 269–272

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