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Cas clinique PJ Souquet Centre Hospitalier Lyon Sud.

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1 Cas clinique PJ Souquet Centre Hospitalier Lyon Sud

2 Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire lAvastin? 1) la peur des accidents hémoragiques? ? Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

3 Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire lAvastin? 2) la crainte des accidents thrombo- emboliques? ? Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

4 Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire lAvastin? 3) la crainte des poussées hypertensives? ? Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

5 Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire lAvastin? 4) Rapport bénéfice risque défavorable ? Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

6 Quel est la raison principale qui vous pousse à ne pas prescrire lAvastin? 5) Difficultés de déterminer les contre indications du bevacizumab? ? Vous hésitez à prescrire du bévacizumab associé à un doublet de platine..

7 Cas clinique Patient de 56 ans, fumeur persistant à plus de 30 PA, pas dexposition professionnelle notable Troubles du comportement depuis 5 à 8 jours Découverte de lésions secondaires cérébrales (Mai 2010) Dans le bilan de celle-ci, découverte dune opacité du LSG. Aucun SF thoracique

8 Cas clinique 2 Examen neurologique: Confusion mentale avec DTS et syndrome cerebelleux

9 Cas clinique 2 Endoscopie bronchique normale PTP : adénocarcinome TTF 1+ Pas de mutation EGFR Biologie normale

10 Cas clinique 2 Stade IV T2 N2 M1 (cerveau) Amélioration de létat neurologique sous corticoides et mannitol en 48 heures Normalisation de lexamen neurologique Sous 40 mg/j de prednisone

11 Cas clinique Quelle stratégie thérapeutique préconisez vous? -1) Radiothérapie cérébrale en premier puis chimiothérapie à base de sels de platine - 2) Chimiothérapie première par Carboplatine Paclitaxel -3) Chimiothérapie première avec doublet à base de cisplatine - 4) Chimiothérapie première avec triplet sels de platine et bevacizumab -5) Autre

12 Réponse Cisplatine Alimta Bevacizumab La chimiothérapie a démontré une égale efficacité seule par rapport à une association chimio radiothérapie cérébrale

13 Chimiothérapie ou RTE cérébrale Randomisation Bras A Cisplatine Navelbine avec RTE cérébrale lors de la progression ou systématiquement à 6 cures Bras B Cisplatine Navelbine + RTE cérébrale demblée Robinet G et al, Ann Oncol 2011

14 Discussion Pas de différence entre les deux stratégies CT demblée ou CT RTE demblée Il nest pas nécessaire de faire une RTE en première ligne thérapeutique.. Robinet G et al, Ann Oncol 2011

15 Essai BRAIN Étude de phase II non comparative ECOG PS 0-1 Métastases cérébrales asymptomatiques Métastases cérébrales non prétraitées Objectifs : SSP à 6 mois, efficacité/tolérance IRM toutes les 6 semaines ASCO ® D'après Besse B et al., abstr actualisé Traitement Carboplatine + paclitaxel (1 cycle = 3 semaines) Bras A Bras B C1C2C3C4C5C6 (n = 67) Bévacizumab jusquà progression Erlotinib jusquà progression Bévacizumab jusquà progression (n = 24)

16 Bévacizumab + CT (n = 67) Bévacizumab + erlotinib (n = 24) RO (%) 62,712,5 RO intracrânienne (%) 61,220,8 SSP (mois) 6,76,3 SSP à 6 mois (%) 56,558 SG (mois) 15,113,6 Taux de SG 12 mois (%) 62,850,7 Taux de SG 18 mois (%) 41,140,5 Patients, n (%) Bévacizumab + CT (n = 67) Bévacizumab + erlotinib (n = 24) Effets indésirables sévères liés au bévacizumab (grade > 3) Hémorragie intracrânienne, n (%)1 (1,5)0 (0,0) Saignements (autres), n (%)0 (0,0)1 (4,2) Hypertension, n (%)2 (3,0)2 (8,3) Protéinurie, n (%)3 (4,5)2 (8,3) Événements thromboemboliques (artériels), n (%)1 (1,5)1 (4,2) Événements thromboemboliques (veineux), n (%)7 (10,4)1 (4,2) Fistule/abcès, n (%)1 (1,5)0 (0,0) Complications de cicatrisation1 (1,5)0 (0,0) ASCO ® D'après Besse B et al., abstr actualisé

17 E4599 AVAIL CP BVZ (15 mg/kg) + CP Placebo + CG BVZ (7,5 mg/kg) + CG BVZ (15 mg/kg) + CG Patients avec une progression documentée au niveau du SNC n (%) 14 (3,2 %) 13 (3 %) 12 (3,7 %) 7 (2,1 %) 4 (1,2 %) HEMORRAGIES CEREBRALES chez tous les patients traités (n) 132*21 Ayant présentés un événement de progression documentée au niveau du SNC (n) Nayant pas présentés dévénement de progression documenté au niveau du (n) DISCUSSION Hémorragies cérébrales bevacizumab (E4599-AVAIL phases III) Archer, ASCO 2008 CP : carboplatine et paclitaxel; CG : cisplatine et gemcitabine; BVZ : bevacizumab; * Incluant 1 hématome subdural Sur 6 patients : pas de grade 5

18 Cas clinique Normalisation TDM et IRM cérébrale à 4 cures, RP > 50 % au niveau thoracique (09/10) Arrêt corticoides après 2 cycles

19 Cas clinique 2 À 4 cures, découverte dune EP asymptomatique Phlébite surale droite asymptomatique

20 Cas clinique 2 Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1) Arreter définitivement bevacizumab et décoaguler 2) Poursuivre bevacizumab avec HBPM 3) Poursuivre bevacizumab avec AVK 4) Interrompre bevacizumab et HBPM 5) Interrompre bevacizumab et AVK

21 Réponse Interrompre le bevacizumab et décoaguler plutôt par HBPM dont lefficacité supérieure aux AVK a été prouvée. Dans notre observation, la patient a eu une 5° cure de Chimiothérapie sans bevacizumab puis une 6° cure avec bevacizumab et devant la RC cérébrale et RP >> 50 % pulmonaire décision de poursuite du bevacizumab à 7,5 mg/kg tous les 21 jours.

22 Cas Clinique 2 Après 4 mois HBPM, arrêt de la décoagulation. Février 2011, apparition dune HTA asymptomatique à 165/100, constatée à plusieurs reprises (Hôpital et médecin traitant). Pas dHTA auparavant BU: Proteinurie +

23 Cas clinique 2 Quelle est votre CAT? 1) Arrêt définitif du bevacizumab 2) Réduction des doses (5 mg/kg) 3) Poursuite du traitement sans ajout danti hypertenseur (grade 2) 4) Ajout dun anti hypertenseur et poursuite du bevacizumab si normalisation

24 Réponse Mise en place dun antihypertenseur avec poursuite du Bevacizumab Si une monothérapie ne suffit pas (grade 3) le bevacizumab sera interrompu jusquà normalisation de la TA La protéinurie à + nest quà surveiller.

25 DISCUSSION HTA, classification NCI-CTC version 3.0 Grade 1 : asymptomatique transitoire ( 20 mmHg ( diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24 h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale Grade 3 : nécessite plus dun anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif quantérieurement Grade 4 : menace la vie ; conséquences (ex : crise hypertensive, AVC…)

26 DISCUSSION HTA grade 3-4 et bevacizumab Étude (bevacizumab mg/kg) Méta-analyse Zhu * ECOG Sandler AVAIL Reck Bras contrôle ou chimiothérapie 1,7 %0,7 %2 % Bras bevacizumab (faible dose) 8,7 % (<7,5 mg/kg) na 6 % (7,5) Bras bevacizumab (forte dose) 16 % (10-15 mg/kg) 7 % (15) 9 % (15) * Méta-analyse de Zhu; n = 1850 patients Zhu Am J kidney Dis 2007 Sandler NEJM 2006 Reck JCO 2009

27 DISCUSSION HTA et bevacizumab Essai SAIL, n = 2166 Dansin ECCO-ESMO sept 2009 Population globale (n = 2 172) Effets secondaires spécifiquesTous gradesGrade 3 Hémorragies Epistaxis Hémoptysie Hémorragie SNC 42,7 % 27,5 % 8,4 % 0,3 % 3,6 % 1,3 % 0,7 % 0,1 % HTA31,6 %5,7 % Protéinurie30,9 %3,1 % Thrombo-embolie12,6 %7,9 % Ins cardiaque congestive 0,8 %0,5 % Perforation GI 1,4 %1,2 %

28 En fonction de lâge DISCUSSION HTA et bevacizumab Garrido ECCO-ESMO sept Patients 65 ans n = Patients > 65 ans n = 610 Population globale n = Effets secondairesGrade 3Grade 5Grade 3Grade 5Grade 3 Epistaxis Hémoptysie Hémorragie SNC 0,8 % 0,6 % 0,1 % 0 % 0,4 % 0 % 2,6 % 0,7 % 0,2 % 0 % 0,2 % 1,3 % 0,7 % 0,1 % Protéinurie3 %0 %3,3 %0 %3,1 % Thrombo-embolie8 %1,2 %7,5 %1,3 %7,9 % Ins cardiaque congestive0,4 %0,3 %0,8 %0,3 %0,5 % Perforation GI1,2 %0,3 %1,5 %0,7 %1,2 % HTA5,7 %0 %5,7 %0 %5,7 %

29 Thatcher WCLC 2009 DISCUSSION HTA et bevacizumab Patients sans HTA n = Patients avec HTA (tous grades : 26,8 %) n = 580 Age moyen (ans) 58,460,1 Homme % 61 %58 % PS 0 / 1 / 2 % 36,5 / 57,0 / 6,639,8 / 55,0 / 5,2 Tabagisme jamais / ancien / en cours 29,3 / 45,8 / 24,931,7 / 46,7 / 21,6 Stade IV % 80 %83 % ADK % 86 %85 % Traitements en cours à linclusion % cardiovasculaires anticoagulants 30,5 4,7 36,6 3,1 Tumeur centrale % 27,423,6 Cavité tumorale % 2,2 2,9 Profil patients (SAIL, n = 2 166)

30 Réversible ou contrôlée dans 85 % des cas Pas de majoration de la toxicité spécifique du bevacizumab en cas dHTA (sauf pour la protéinurie) HTA marqueur prédictif de survie ? => oui dans ECOG 4599 (1) => oui dans SAIL (2) SURVIE Patients sans HTA n = Patients avec HTA n = 580 Globale (mois)12,9 18,8 Sans progression (mois)7,2 8,7 (1) Dahlberg ASCO 2009 (2) Thatcher WCLC 2009 Slander JCO 2010 DISCUSSION HTA et bevacizumab Profil patients (SAIL, n = 2 166)

31 Grade 1 : asymptomatique transitoire ( 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 si antérieurement normale. CAT : pas de traitement indiqué Grade 2 : récurrente ou persistante (> 24h) ou symptomatique. Elévation > 20 mmHg (dia.) ou > 150/100 si antérieurement normale CAT : monothérapie peut-être indiquée Grade 3 : nécessite plus dun anti-hypertenseur ou un traitement plus intensif quantérieurement CAT : suspension du bevacizumab et traitement(s), reprise du bevacizumab dès normalisation/contrôle Grade 4 : menace la vie; conséquences (ex: crise hypertensive, AVC…) CAT : arrêt définitif du bevacizumab DISCUSSION HTA et bevacizumab

32 Inhibiteurs Enzime de Conversion de LAngiotensine enalapril, lisinopril, perindropil, ramipril, trandolapril … ARA-II antagonistes des récepteurs de langiotensine II ou sartans losartan, valsartan, candesartan Inhibiteurs calciques dihydropyridiques amlodipine, nifédipine, lecarnidipine A voir : béta, alpha bloquants A éviter : Inhibiteurs calciques non dihydropyridiques, diurétiques (cf. contexte de cisplatine…) Izzedine 2008 DISCUSSION HTA et anti-angiogéniques

33 Cas clinique Normalisation de la TA sous ARA-II Protéinurie toujours à + Poursuite du bevacizumab Bilan de mars 2011: poursuite de la RC cérébrale, pas dévolutivité thoracique.

34 Cas clinique Oct 2011 apparition dune métastase surrénale Gauche. IRM cerebrale: lésion gauche calcifiés stable TEP aucune fixation autre que la surrénale

35 CAS CLINIQUE Inclusion dans essai AVAALL Bras poursuite Bevacizumab Décision Bevacizumab -Pemetrexed RC après 3 cycles. Pemetrexed –Bevacizumab poursuivi 8 cures, mais asthénie grandissante. Le patient a demandé l arrêt du Pemetrexed et retour à Bevacizumab seul

36 CAS CLINIQUE Arthrose de hanche gauche de plus en plus invalidante. Antalgique nécessaire, marche avec une canne Indication opératoire posée Avril 2013: Pas dévolutivite sous Bevacizumab depuis 3 ans Décision opératoire : PTH

37 CAS CLINIQUE Chirurgie au 35 ° jour après la dernière perfusion de Bevacizumab Suite opératoire simple. A eu 2 PGR, mais pas de saignement particulièrement décrit par le chirurgien Pas de métastase osseuse sur la pièce opératoire Reprise bevacizumab 35 jours après la chirurgie

38 Bevacizumab et chirurgie DIV: bevacizumab 48 heures après Bevacizumab et endoscopie bronchique: pas de CI 1°Bevacizumab et chirurgie majeure: délai de 4 semaines Bevacizumab et chirurgie : délai de 6 à 8 semaines avant la chirurgie et 4 à 6 semaines après. V Gounant et al Rev Mal Respir 2009


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