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Le myélome multiple (MM) en quelques mots. Dr T Connerotte, MD, PhD.

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1 Le myélome multiple (MM) en quelques mots. Dr T Connerotte, MD, PhD

2 Objectifs = Pathologie tumorale hématologique la plus fréquente après les myélodysplasies. = Surtout après 65 ans. * Définition * MGUS versus myélome. * Présentation clinique * Pronostic * Traitement

3 Myélome : définition. Pathologie tumorale des plasmocytes médullaires (= lymphocytes B mémoires terminaux) -> production dun anticorps en grande quantité (« monoclonal ») Chaînes lourdes, Electrophorèse Chaînes légères, (zone gamma) Antigènes

4 Pic monoclonal : MGUS ( Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance ) vs myélome = 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans. (Myélome multiple = 1/ par an). Tous les myélomes multiples sont précédés dun pic monoclonal dintensité peu significative (MGUS). -> MGUS versus myélome. -> Si MGUS, quel est le risque dévolutivité vers un myélome ? -> Utilité du « dépistage » des MGUS ?

5 Pic monoclonal : MGUS ( Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance ) vs myélome = 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans. (Myélome multiple = 1/ par an). Tous les myélomes multiples sont précédés dun pic monoclonal dintensité peu significative (MGUS). -> MGUS versus myélome ? -> Si MGUS, quel est le risque dévolutivité vers un myélome ? -> Utilité du « dépistage » des MGUS ?

6 MGUS : critères - Pas de symptômes de myélome (anémie, IR, hypercalcémie, lésions osseuses). - Pic monoclonal de faible intensité : IgG < 3 g/dl, IgA < 2 g/dl, protéinurie < 1g/24h. - Plasmocytose médullaire < 10%. -> MGUS quasi certain (donc examen médullaire pas nécessaire) si : Pic < 1,5 g/dl ET pas de symptômes.

7 MGUS : physiopathologie = production dun anticorps (monoclonal) en quantité importante. 1° stimulation inflammatoire : virale ou autre. 2° plasmocytes tumoraux en état pré-myélomateux. PLASMOCYTES MGUSMYELOME NORMAUX

8 MGUS : risque dévolution vers MM. Trois critères : -Pic IgG (versus non-IgG). -Taux < 1,5 g/dl. -Chaînes libres kappa et lambda sériques dans les normes (test de 30 euros remboursé que si myélome…). Si les 3 critères sont OK : risque dévolution vers un myélome de 5% à 20 ans. Si les 3 critères sont dépassés : risque dévolution vers un myélome de 50% à 20 ans.

9 Myélome : présentation clinique. Symptômes liés à : -Plasmocytes médullaires tumoraux : * anémie, * hypercalcémie, * lésions osseuses. -Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité). ! Risque dIR si AINS ou CT-SCAN + contraste. ! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal). -> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones. -> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

10 Myélome : présentation clinique. Symptômes liés à : -Plasmocytes médullaires tumoraux : * anémie, * hypercalcémie, * lésions osseuses. -Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité). ! Risque dIR si AINS ou CT-SCAN + contraste. ! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal). -> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones. -> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

11 Myélome : présentation clinique. Symptômes liés à : -Plasmocytes médullaires tumoraux : * anémie, * hypercalcémie, * lésions osseuses. -Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité). ! Risque dIR si AINS ou CT-SCAN + contraste. ! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal). -> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones. -> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

12 Myélome : pronostic. Maladie incurable (hormis 20% post-allogreffe, mais mortalité toxique 30%...) -> Traitement quau début des symptômes -> dépistage pas utile (pas daugmentation de survie si tt précoce) Réponses au traitement : +/- 75% (voire 90% en 1 ère ligne). Survie médiane (améliorée par rapport à 2005) : - < 65 ans : 5-10 ans, grâce au Melphalan haute dose, suivi dautogreffe ans : 3-5 ans.

13 Environnement médullaire. PlasmocytestumorauxPlasmocytestumoraux Chimio

14 Environnement médullaire. PlasmocytesPlasmocytes Cellules stromales Chimio

15 Environnement médullaire. PlasmocytesPlasmocytes Cellules stromales Chimio Thalidomide Revlimid Velcade

16 Traitements de première ligne. Thalidomide : Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC). = traitement que oral - > personnes âgées (! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas) Velcade : Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse (30% de RC). Augmente la survie (car ninduit pas de résistance aux autres traitements) = traitement IV ambulatoire. (! Polyneuropathie mais réversible : 20%) -> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans

17 Traitements de première ligne. Thalidomide : Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC). = traitement que oral - > personnes âgées (! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas) Velcade : Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse (30% de RC). Augmente la survie (car ninduit pas de résistance aux autres traitements) = traitement IV ambulatoire. (! Polyneuropathie mais réversible : 20%) -> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans

18 Traitements post-première ligne. -> 60-70% de réponses. Velcade (cfr infra) Thalidomide (orale) : risque de polyneuropathie. Revlimid (la « nouvelle » thalidomide) : orale en combinaison avec dexamethasone ! Neutropénies (pas de polyneuropathie).

19 Myélome : conclusions. -Recherche de pic monoclonal utile que si symptômes (traitement précoce naugmente pas la survie). -Pic < 1,5 g/dl sans symptômes = MGUS. -Pic IgG, < 1,5 g/dl et chaînes libres normales = risque faible (5% à 20 ans) dévolution vers un MM. -Traitements neufs, ciblant lenvironnement médullaire, peu toxiques et augmentant la survie : Velcade, thalidomide, Revlimid.

20 Hyperleucocytoses. Dr T Connerotte, MD, PhD.

21 Définition = Neutrophiles > 4000/mm 3 = Lymphocytes > 5000/mm 3 ! Inversion de formule si ces valeurs absolues ne sont pas dépassées = à banaliser…

22 D.D. : hyperneutrophilies. = Neutrophiles > 4000 Réactionnelles (< , possible surtout si infections) : -TABAC !!! -Infection bactérienne -Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,… -Physiologique : stress, grossesse, menstruations. -Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie. -Médicaments : corticoïdes, intoxication. Primitives : -Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < ). -Syndromes myéloprolifératifs.

23 D.D. : hyperneutrophilies. = Neutrophiles > 4000 Réactionnelles (< , possible surtout si infections) : -TABAC !!! -Infection bactérienne -Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,… -Physiologique : stress, grossesse, menstruations. -Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie. -Médicaments : corticoïdes, intoxication. Primitives : -Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < ). -Syndromes myéloprolifératifs.

24 Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Leucémie myéloïde chronique : Hyperneutrophilie (+ possibles hyperplaquettose et anémie) Rare : 1/50 000/an. Pronostic non altéré si GB > /mm 3. Evolution spontanée vers leucémie aiguë réfractaire en 3-5 ans. Translocation spécifique -> tyrosine kinase BCR-ABL active. R/Inhibiteurs spécifiques (2003) : Glivec et autres -> 80% de rémission cytogénétique complète -> médiane de survie > 20 ans.

25 Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Polyglobulie de Vaquez : Hb > 18,5 g/dl (homme) ou > 17,5 g/dl (femme) (+ possibles hyperleucocytose et hyperplaquettose) Peu (5-10% à ans) dévolution leucémique. -> risque = thromboses et hémorragies si : - âge > 65 ans OU - antécédents de thrombose. 90% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase). R/Aspirine + érythrophérèses + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement).

26 Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Thrombocythémie essentielle : Plaquettes supérieures à /mm3 sans cause réactionnelle (syndrome inflammatoire, ferriprivation) (+ possible hyperleucocytose) Peu (5-10% à ans) dévolution leucémique. -> risque = thromboses et hémorragies si : - âge > 65 ans OU - antécédents de thrombose. 50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase). R/Aspirine + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement).

27 Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Myélofibrose : Diagnostic compliqué (rare : 1/50 000/an) Hyperleucocytose souvent < anémie + plaquettes majorées ou diminuées. SPLENOMEGALIE SYMPTOMES GENERAUX Médiane de survie : 5 ans. 50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase). R/Traitement symptomatique versus allogreffe médullaire si < 65 ans (pas réalisée très précocement). -> Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement.

28 D.D. : hyperlymphocytoses. = Lymphocytes > 5000 Infections : -Viroses : HIV, EBV, CMV,… -Toxoplasmose Tabac : Lymphocytes binucléés. Tumeurs hématologiques : -> Typage lymphocytaire anormal en cytométrie en flux. -> Adénopathies ? Pathologie la plus fréquente = leucémie lymphoïde chronique.

29 Leucémie lymphoïde chronique (1/10 000). Pronostic : Si absence dadénopathies, danémie et de thrombopénie : Survie de 15 ans. Traitement : A ce stade, aucune preuve davantage de survie si traitement précoce. Traitement si adénopathies significatives ou anémie ou thrombopénie ou hépatosplénomégalie ou symptômes généraux. (Lymphocytes OK si > /mm 3 ) -> Immunochimiothérapie IV (intensité moyenne). -> « Simple » traitement oral si âgé.

30 Adénopathies et lymphomes. Dr T Connerotte, MD, PhD.

31 Adénopathies périphériques : diagnostic. - Adénopathies versus autre ! - Contexte local - Site - Signes extra-ganglionnaires

32 Adénopathies versus autres ! Sites particuliers: -sous-maxillaire : glande sous-mandibulaire (kyste thyréoglosse) -jugulo-carotidienne : kyste branchial, parotide -sus-claviculaire : muscle scalène -axillaire : muscle petit pectoral -inguinale : hernie Tous sites : fibrome, lipome, kyste sébacé, abcès froid

33 Adénopathies : contexte local.

34 Adénopathies : sites. Toutes hypothèses possibles mais en particulier : -cervical : infection locale, viroses (CMV-EBV), toxo, bartonellose, métastase ORL, (Kikuchi). -sus-claviculaire : méta solide (à gauche). -axillaire : bartonellose. -inguinale : syphilis, chlamydia, tumeur régionale.

35 Adénopathies : signes extra-ggl. -Fièvre -Sudations nocturnes -Altération de létat général, amaigrissement -Prurit (lymphome de Hodgkin) -Hépatosplénomégalie

36 DD : adénopathies. Infections : ! Ggl rarement > 3 cms (sauf abcès) - bactérienne : germes classiques, TBC, bartonellose, brucellose borreliose, syphilis, chlamydia, coxiellose, Whipple. - virales : HIV, CMV, EBV, hépatites. - parasites : toxoplasmose, leishmaniose. Cancers : solides, lymphomes, (mastocytoses). Maladies inflammatoires : sarcoïdose, Still, lupus, Castleman. Médicaments : hypersensibilité (anti-épileptiques, allopurinol). Déficit immunitaire : hypogammaglobulinémie.

37 Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux quil y a 2 mois). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux quil y a 2 mois).

38 Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux quil y a 2 mois). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux quil y a 2 mois).

39 Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux quil y a 2 mois). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs

40 Adénopathies : mise au point. - Sérologies : HIV, hépatites B et C, CMV, EBV, toxoplasmose, bartonellose (! syphilis et chlamydia). - IDR ??? -( Rxthorax : médiastin (Hodgkin), TBC.) - Ponction ganglionnaire si suspicion abcès -> bactério. - Biopsie ganglionnaire si suspicion tumorale - « carottes » par ECHO. - exérèse chirurgicale (la référence).

41 Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. = primo-infection EBV Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux quil y a 2 mois) = primo-infection CMV (+ Hodgkin). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs = bartonellose

42 Bartonellose : maladie des griffes de chat. Adénopathies = réaction inflammatoire granulomateuse qui persiste 3-6 mois après léradication du germe par le système immunitaire. Diagnostic : - Rechercher la trace de la griffe de chat… - Sérologie pas facile : *peut être faussement négative, *mettre > 1 mois pour se positiver, *persiste rarement > 6 mois. - Certitude : biopsie ganglionnaire + PCR et marquage à largent (mais germe souvent disparu lors des symptômes). Traitement : Biclar 20 jours (50% damélioration) ou rassurer et attendre. Parfois suppuration -> drainage.

43 TYPE de lymphomes. -Lymphome de HODGKIN -Lymphomes non-hodgkiniens (« les autres ») B (les plus fréquents) ou T (rares) - très aggressifs - aggressifs - indolents ou intermédiaires

44 Lymphome de HODGKIN. - Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade. - Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes. - Pic dincidence jeunes vers 30 ans. - Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES : - ABVD (intensité modérée) - BEACOPP (intensité forte) - Si rechute, chimio intensive autogreffe (50% de guérison).

45 Lymphome de HODGKIN. - Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade. - Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes. - Pic dincidence jeunes vers 30 ans. - Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES : - ABVD (intensité modérée) - BEACOPP (intensité forte) - Si rechute, chimio intensive autogreffe (50% de guérison).

46 Lymphomes non-hodgkiniens. T (très rares) Pour les B : nouveaux cas/an à ottignies. Age dincidence généralement > 60 ans. *Très aggressifs (rares) : Lymphome de Burkitt. *Aggressifs (fréquents) : *Indolents ou intermédiaires (fréquents) :

47 Lymphomes non-hodgkiniens B. *Aggressifs (fréquents) : Lymphome B diffus à grandes cellules, … % de guérison - Si rechute, chimio intensive autogreffe (< 65a.) (30% de guérison).

48 Lymphomes non-hodgkiniens B. *Indolents ou intermédiaires (fréquents) : Lymphome folliculaire, Leucémie lymphoïde chronique, Maladie de Waldenström… - 80% de rémissions (50% complètes) -> rechute quasi garantie. - Plusieurs rémissions successives possibles par autres chimios. Eventuelle chimio intensive autogreffe (< 65a.) pour longue rémission. - Curables si allogreffe.

49 TRAITEMENT : Rituximab. Anticorps monoclonal hybride (souris/homme) Anti-CD20 (molécule de surface des lymphos B) -> Réactions allergiques (5-10% des patients), potentiellement sévères (1%) -> utilisé dans la plupart des lymphomes B : - parfois en monothérapie - le plus souvent + chimio -> amélioration de la survie (et du taux de guérison si lymphome aggressif)

50 CEST TOUT POUR AUJOURDHUI…


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