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SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Module dImmuno-Pathologie DCEM 3 – module 8 Professeur Patrick Jégo Service de.

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1 SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Module dImmuno-Pathologie DCEM 3 – module 8 Professeur Patrick Jégo Service de Médecine Interne

2 J C Piette et C Frances Ann Dermatol Venereol 2002; 129 : 2S106-2S112 Examen National Classant. Lupus érythémateux disséminé Syndrome des antiphospholipides

3 LE SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES

4 Plus de 100 ans dhistoire, … 1906Wasserman 1941Pangborn 1953 : Conley et Hartman 1963 : Bowie 1972 :Feinstein et Rapaport Réaction de fixation du complément pour détecter les réagines (syphilis) Antigène : acide phospholipidique extrait du muscle cardiaque Allongement du TCA chez les patients lupiques Anticoagulant de type lupique Premiers accidents thrombotiques 1974 : Lechner Incidence élevée des thromboses

5 Plus de 100 ans dhistoire, … 1987Harris Br J Rheumatol 1987 ; 26 : 19 (abstract) 1989Ashershon, Khamashta Medicine 1989 ; 68 : Thromboses ou accidents gravidiques Sérum : aCL ou LA 1999Critères de Sapporo

6 Sydney 2005 IgG ou IgM anti-b2 GP1 au moins 12 semaines Sapporo 1999

7 SYNDROME PRIMAIRE DES aPL SAP associé au LUPUS Lupus-Like syndrome

8 Les thromboses sont au premier rang des manifestations du SAP Sur une paroi indemne de toute inflammation Tous les vaisseaux peuvent être concernés Risque de récidive, notamment dans le même territoire

9 Les thromboses veineuses : Membres inférieurs +++ Membres supérieurs Veine cave inférieure ou supérieure Veines rénales, mésentériques, sus-hépatiques, porte Veines pulmonaires Veines rétiniennes Sinus cérébraux Veines superficielles … potentialité emboligène

10 Les thromboses artérielles : Atteintes neurologiques +++ Membres supérieurs et inférieurs Artères rénales, mésentériques, spléniques Artères coronaires Artères rétiniennes …

11 Les thromboses artériolaires : Diagnostic histologique Rôle majeur dans le syndrome catastrophique du SAP

12 AVC, AIT, atteintes rétiniennes, thrombophlébite cérébrale, chorée, hémiballisme, épilepsie, syndrome extra-pyramidal, myélite transverse, migraine, démence

13 Infarctus, valvulopathies, embolie, insuffisance cardiaque, endocardite, thrombose intra-cardiaque, HTAP, thromboses veineuses ou artérielles

14 Thromboses artérielles et veineuse, MAT, HTA Insuffisance rénale, thrombose de fistule,

15

16 Arthritis & Rheumatism, Vol 52, N0 6, June 2005, pp

17

18 Manifestation initiale : 17,5 %

19

20

21 3,5 à 7,5 %

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23 Nécroses cutanées

24

25

26 Manifestations dermatologiques : diverses et hétérogènes de mineures à graves souvent inaugurales parfois isolées intérêt de lhistologie

27 Le syndrome catastrophique des antiphospholipides ou Syndrome dAsherson (1992)

28 Critères diagnostiques du syndrome dAsherson Installation rapide dun tableau conduisant à une défaillance multiviscérale Une maladie occlusive des petits vaisseaux Preuve histologique dune microangiopathie Des nécroses tissulaires rapides Une atteinte fréquente dorganes habituellement non atteints Marqueurs biologiques de CIVD fréquemment rencontrés

29 Syndrome primaire des APL : 49,9 % LED ou lupus-like syndrome : 45 % Autres : 5 % Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie systémique Dermatopolymyosite Maladie de Crohn Polychondrite Behçet LE SYNDROME DASHERSON PEUT ETRE INAUGURAL

30 Un facteur déclenchant est retrouvé dans 60 % des cas Infection22 % Traumatisme13 % Arrêt de lanticoagulation7,2 % Néoplasie6,8 % Evénements obstétricaux4,2 % Poussées de lupus3 % Médicaments Induction dovulation vaccination

31 Atteintes : rein70 % poumon66 % cerveau 60 % cœur52 % peau 47 % Atteintes cardiaques et pulmonaires : mauvais pronostic Atteintes neurologiques : coma et AVC

32 Les manifestations obstétricales

33 + + les critères biologiques

34 Principales circonstances associées à la présence daPL SAPL primaire SAPL associé aux maladies auto-immunesconnectivites : LES, PR, … autres : PTI, SEP, DID, … aux affections malignestumeurs solides hémopathies à une prise médicamenteuseb-bloquants, interféron à une maladie infectieusesyphilis, Lyme, BK, CMV endocardite, VIH, … Diversvascularite sarcoïdose …

35 Principales circonstances associées à la présence daPL SAPL primaire SAPL associé aux maladies auto-immunesconnectivites : LES, PR, … autres : PTI, SEP, DID, … aux affections malignestumeurs solides hémopathies à une prise médicamenteuseb-bloquants, interféron à une maladie infectieusesyphilis, Lyme, BK, CMV endocardite, VIH, … Diversvascularite sarcoïdose … Risque thrombotique

36 Quels tests demander ? Fausse sérologie syphilitique : VDRL + et TPPA - Allongement spontané du TCA Les tests ELISA: anticorps anti-cardiolipines anticorps anti-b2 GP1 VERIFIER LA PERSISTANCE DES ANTICORPS

37

38 LES SAPL séro-négatifs Anticorps anti-cardiolipine disotype IgM et IgA VDRL Autres cibles : sérine, éthanolamine, … Antimitochondries de type V Anti-annexine V … INTERET DE LHISTOLOGIE PLACENTAIRE

39 Prévalence des anticorps anti-cardiolipines et anti-b2GP1 aCLanti-b2 GP1 Sujets normaux 1 à 5 % 0 à 2 % Sd Primaire AP 70 à 90 % 54 à 84 % LED 15 à 39 % 10 à 17 % Infections 8 à 25 % 0 à 10 %

40 Caractéristiques des aCL aCL et infectionsacl Lupus/SAPL IgMIgG Taux faiblesTaux élevés Indépendant de cofacteurb2-GP1 TransitoireDurable Sans manifestation cliniqueAvec

41 Quelques données physiopathologiques : Tableau clinique très hétérogène Peu de chevauchement artériel, veineux, placentaire Récidives dans le même territoire

42 Récidives Muray-Rodriguez (1999) : 86 % dans le même territoire Thromboses veineuses artérielles Rosove (1992) 84 % versus 16 % 100 % vs 0 % Khamashta (1995) 66 % versus 34 % 93 % vs 7 %

43 1°) Les antigènes reconnus par les APL 2°) Lhétérogénéité des mécanismes pathogènes

44 Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL -> dirigés contre des complexes cofacteur-PL anioniques PL anioniques cardiolipines phosphatidyl sérine phosphatidyl éthanolamine Les cofacteurs complexe prothrombinase (LA) b2 GP1 prothrombine protéine C et protéine S thrombomoduline annexine V -> protéines impliquées / coagulation

45 Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL La bêta2-glycoprotéineSans doute, le cofacteur principal Rôle pathogène direct des Ac anti-b2GP1 ? Ac anti-b2GP1 sont très hétérogènes Difficultés pour établir des corrélations / clinique (premier domaine -> thrombogène) Lannexine VPathologie placentaire ? Hétérogénéité des Ac expliquerait lhétérogénéité clinique Problème de standardisation du dosages des Ac anti-PL

46 Lhétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL Objets de débatsInteraction avec les protéines de la coagulation dérégule la balance de lhémostase -> prothrombotique Inhibition de la fibrinolyse Activation des cellules endothéliales Production de cytokines pro-inflammatoires (initiation de la thrombose veineuse) Activation des plaquettes

47 Lhétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL (pathologie obstétricale) Fausses-couches précoces, FC tardives, pré-éclampsie Transfert passif des Ac anti-PL chez des souris gestantes J Salmon :activation du complément, inflammation JL Pasquali :Ac anti-PL / annexine V : pas dinflammation

48 TRAITEMENT Supprimer les anticorps : dangereux, inconstant, transitoire Sopposer à la thrombose : traitement anti-coagulant

49 Le traitement du SAPL nest que partiellement codifié Aucun traitement ne permet de faire disparaître durablement les aPL Prévention primaire Prévention secondaire

50 Prévention primaire

51 Découverte fortuite daPL asymptomatique chez un sujet sain chez un lupique Prescription empirique daspirine (aucune étude) Modèle mathématique

52 Bénéfice clinique chez des patients lupiques Sans anticorps anti-cardiolipines Avec anticorps anti-cardiolipines Avec un lupus anticoagulant Indemne de tout antécédent thrombotique Effet prophylactique de laspirine, dune anticoagulation, daucun traitement Données de la littérature, cohorte hypothétique, évaluation risque/bénéfice Résultats : Aspirine : meilleure stratégie AVK : lupus – LA – faible risque hémorragique Wahl D. Arch Intern Med 2000 : 160 :

53 Prévention secondaire

54 Khamashta MA. The management of thrombosis in the anti-phospholipid syndrome. N Eng J Med : Etude rétrospective : 147 patients dont 124 femmes Antécédent de thromboses veineuses ou artérielles Syndrome primaire : 62 patients Associé à un Lupus : 66 patients Lupus-like syndrome : 19 patients 101 patients (69 %) ont présenté 186 récidives thrombotiques

55 AVK avec INR > 3 +/- aspirine (75 mg par jour) > AVK avec INR < 3 +/- aspirine (75 mg par jour) ou aspirine seule Taux de récidive par an0,013 INR > 3 0,23INR < 3 0,18 aspirine seule Les récidives apparaissent dans les 6 premiers mois après arrêt AVK Hémorragies totales0,071 INR > 3 sévères0,017

56 Crowther MA. N Eng J Med : Etude prospective, randomisée, double aveugle INR entre 3 et 4 pas plus efficace quun INR entre 2 et 3 Exclusion des patients qui avaient déjà thrombosés avec un INR > 2 Co-prescription daspirine chez certains malades Non prise en compte du traitement par hydroxychloroquine Inclusion très mineure des thromboses artérielles (traitement plus difficile) Rareté des formes associant aCM etLA Médiocre respect des objectifs thérapeutiques Levine SR. JAMA : Aucune différence entre aspirine 325 mg/j et AVK (INR entre 1,4 et 2,8) Prévention secondaire après un AVC ischémique Problèmes méthodologiques : seuils très bas, faible niveau INR

57 En pratique

58 Identification dun sous-groupe artériel LivedoAVC68 %70 % Livedovalvulopathies55 %75 % Sd Primaire Lupus Livedo à mailles fines est associé à la présence daPL

59 INR proche de 2,5 dans les formes veineuses INR entre 3 et 3,5 dans les formes artérielles La durée ? Traitement prolongé

60 Garcia DA. Blood ; 110 : Risque de récidive / an :50 à 67 % Traitement : durée infinie Evaluation au cas par cas

61 Si récidive : introduction daspirine Potentialisation des AVK par bolus de Méthylprednisolone Place des statines ? Activité anti-thrombotique de lhydroxychloroquine Prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire

62 CONCLUSION Savoir y penser devant un accident thrombotique Connaître le bilan biologique à demander Savoir discuter un allongement du TCA Devant un SAPL complications thrombotiques émergence dun lupus

63 LE LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

64 Maladies et Syndromes Systémiques Professeur Marcel Francis Kahn 230 pages 3500 références Lupus :15 à 50 cas pour par an 85 % des cas Femme jeune

65 LA PRISE EN CHARGE DES MALADIES SYSTEMIQUES LE CADRE NOSOLOGIQUE (ne pas conclure trop vite) LETAT DES LIEUX (étape essentielle) LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE (adaptation permanente) (gestion de la maladie et du traitement)

66 LE CADRE NOSOLOGIQUE ou donner un nom à la maladie Parfois facile : tableau riche, complet, anticorps positifs, … Souvent : ambiance systémique mal étiquetée Ne pas conclure trop vite : AAN : 10 à 13 % de la population FR : prévalence augmente avec âge Comment utiliser les critères diagnostiques ?

67 Critères de la maladie lupique : Eruption malaire en aile de papillon Eruption de lupus discoïde Photosensibilité Ulcérations buccales ou nasopharyngées Polyarthrite non érosive Pleurésie ou péricardite Atteinte rénale : protéinurie > 0,5g / 24 heures Atteinte neurologique Atteinte hématologique Désordres immunologiques Présence dun titre anormal dAAN 4 critères : diagnostic de lupus chez 90 % des patients lupiques exclusion de la PR dans 99 % des cas exclusion des autres connectivites dans 98 % des cas

68 ETATS DES LIEUX ETAPE ESSENTIELLE Passer en revue les différents appareils Peau, articulations, syndrome sec : doléances des patients Rein, cœur, poumon, nerf : gravité potentielle

69 Signes généraux : fièvre : 80 % des cas Anorexie, asthénie, amaigrissement cortico-sensibilité ++++ Atteintes articulaires : Arthlragies aux arthrites Non destructrices, rythme inflammatoire MCP, IPP, poignets, genoux, chevilles Kystes poplités, ténosynovites, rupture, …

70 Syndrome sec : buccal : buvez-vous la nuit ? avez-vous modifier votre alimentation ? avez-vous le goût des aliments ? existe-il des caries du collet ? oculaire : sensation de grains de sable anomalies quantitatives ou qualitatives des larmes paupières collées le matin au réveil tests objectifs : Schirmer, vert de Lissamine, BUT Nasal, cutané, vaginal

71 Intérêt de la biopsie cutanée : zone lésée > zone photo-exposée > zone cachée Microscopie optique Immunofluorescence : lupus band test ( dépôts dIg et de fractions du C à la jonction dermo-épidermique)

72 Rein :pression artérielle, poids protéinurie des 24 heures bandelette urinaire clairance de la créatininémie intérêt de la biopsie rénale en cas datteinte rénale Cœur : données cliniques ECG Echocardiographie

73 Poumon : données cliniques radiographie pulmonaire épreuves fonctionnelles respiratoires +/- scanner thoracique Nerf : central IRM cérébrale périphérique EMG-VCN

74 Anémie chez une patiente lupique En rapport avec la maladie Mécanismes non immunologiques Inflammation chronique Hypersplénisme Carence martiale Insuffisance rénale MAT, SAM Médicaments … Mécanismes immunologiques Anémie hémolytique Erythroblastopénie … Sans rapport avec la maladie

75 LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE Avoir une certitude diagnostique Connaître létat des lieux

76 IL EST AISE DE CONSTRUIRE UNE MALADIE AUTO-IMMUNE 10 à 13 % de la population a des anticorps anti-nucléaires NE PAS CONCLURE TROP VITE LA CERTITUDE DIAGNOSTIQUE

77 IL SERA ADAPTE AUX ATTEINTES VISCERALES IL NE FAUT PAS SOUS-TRAITER LE PATIENT IL NE FAUT PAS SUR-TRAITER LE PATIENT => ADAPTATION PERMANENTE ! LE TRAITEMENT

78 « Petits moyens » Antalgiques Anti-inflammatoires Plaquenil Colchicine Corticoïdes Immuno-suppresseurs : imurel, endoxan, cellcept, … Immunoglobulines Intra-Veineuses Greffe de moelle Soutien psychologique +++

79 AU TOTAL : PATHOLOGIE COMPLEXE, parfois GRAVE LONGUE EVOLUTION TRAGEDIE ou COMEDIE SUIVI ATTENTIF, RIGOUREUX DEUX PARAMETRES A GERER :LA MALADIE LE TRAITEMENT PRISE EN CHARGE MULTI-DISCIPLINAIRE


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