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Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la clinique Pr. Dominique Drapier Rennes.

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1 Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la clinique Pr. Dominique Drapier Rennes

2 Historique 1954, Rhône Poulenc fabrique un anti- parasitaire, la phénotiazine (largactil) Changement radical du délire mais apparition de syndromes parkinsoniens Pétrification qui saisit le nerf = neuroleptique Par blocage des récepteurs D2

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4 Effets pharmacologiques des NRL En rapport avec le blocage dopaminergique D2 au niveau méso-limbique : le contrôle des symptômes positifs au niveau meso-cortical: production de symptômes négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs au niveau nigro-strié : akinésie, tremblements, dyskinésies précoces ou tardives au niveau hypothalamo-hypophysaire: augmentation de la prolactine à l origine de galactorrhée et aménorrhée

5 Autres effets pharmacologiques Blocage des récepteurs H1: sédation et prise de poids Blocage des récepteurs alpha1adrénergiques: hypoTa Blocage des récepteurs muscariniques M1: bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie (périphérique) et troubles de mémoire, confusion (centraux) Blocage des récepteurs 5-Ht: prise de poids, stimulation de lappétit

6 Émergence des APA Ce qui nest pas résolu avec les NLP conventionnels cest Lexistence de résistances Les syndromes extra-pyramidaux Lhyperprolactinémie Le traitement des signes négatifs qui reste difficile

7 Peut-on définir latypicite pharmacologique dun antipsychotique ?

8 Concept dantipsychotique atypique Types dinteractions avec les récepteurs – Activité antagoniste concomitante sur dautres récepteurs: 5-HT 2 A – Concept de dissociation rapide – Capacité dinteragir avec le glutamate

9 Activité antagoniste concomitante sur dautres récepteurs: 5-HT2A

10 Intérêt du blocage 5 HT-2 Dans les noyaux nigro-striés où le blocage dopaminergique induit des syndromes extra-pyramidaux il existe en pré-synaptique des récepteurs dopaminergiques mais aussi des récepteurs sérotoninergiques de type 5- HT2 dont la stimulation freine le fonctionnement dopaminergique

11 Donc les antagonistes 5-HT2 vont induire moins voire pas deffet extra-pyramidaux Leurs propriétés sont Antidopaminergique D2 meso-limbique recherché Anti-D2 nigro-strié, tempéré par un blocage 5-HT2A Anti-D2 hypothalmo-hypophysaire tempéré par le blocage 5-HT2A Anti-D2 mesocortical possiblement responsable pour une part des symptômes négatifs tempérés par le blocage 5- HT 2A

12 Ratio des log daffinité pour les récepteurs D 2 et 5HT 2 Richelson E., J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 10):5-14 clozapine1.29 quétiapine1.23 rispéridone1.17 amoxapine1.16 ziprasidone1.15 sertindole1.15 chlorpromazine1.15 olanzapine1.15 loxapine1.14 thioridazine1.01 fluphénazine0.85 halopéridol0.84 Affinité pour les récepteurs 5-HT 2 Rapport 5-HT 2 / D 2

13 Activité antagoniste 5-HT2A Kapur, 2001, AJP

14 Concept de dissociation rapide

15 Laffinité reflète linteraction qui existe entre le récepteur et la molécule – Forte affinité: halopéridol – Faible affinité: clozapine Concentration nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs, à léquilibre Un paramètre plus précis: taux dassociation et dissociation

16 Concept de dissociation rapide Ce concept est défini par – K on: constante association – K off: constante de dissociation Laffinité est le rapport K on /k off Faible affinité = dissociation rapide Nécessaire et suffisant pour définir latypicité selon Kapur et al (2001) K on K off D+R DR D+R Equilibre dynamique

17 Concept de dissociation rapide Les APA montrent une occupation des récepteurs D2 importante 2 heures après administration (60%) et de 20% 12 heures plus tard. Les APA sont donc caractérisés par leur capacité à libérer le récepteur rapidement

18 Seeman P., Can J Psychiatry. 2002;47(1):27-38 Temps nécessaire pour que 50% de l'AP se détache du récepteur (récepteurs D 2 humains transfectés) Coefficient de dissociation du récepteur D 2

19 Conséquences de la dissociation rapide Les activités cognitives sont sous-tendues par une sécrétion phasique de la dopamine endogène La clozapine est capable de libérer le récepteur pour laisser passer une partie de la dopamine pour exécuter la fonction Lhalopéridol ne se déplace pas Kapur et al, 2001

20 Interactions avec le système glutamaterique

21 Glutamate et dopamine Perturbation des interactions entre voies glutamatergiques et dopaminergiques dans les voies mesolimbiques et mesocorticales Les antagonistes des récepteurs NMDA – Ont des effets psychomimétiques – Corrigés par les antipyschotiques atypiques – Mais pas par les neuroleptiques conventionnels Lieberman JA, CNS sprectr 2007

22 Transposition de ces données pharmacologiques dans le domaine clinique, en particulier chez le sujet âgé ?

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24 Cumings, 2008

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26 Sujet âgé références 900 publications par an depuis dix ans Des reviews difficiles car variables sur le plan méthodologique Beaucoup de données contradictoires

27 Exemple : tolérance des APA ? Ballard, 2009; Zheng, 2009 – Syndrome extra pyramidal – Oedeme – Infection pulmonaires – Syndrome métabolique Ballard, 2006; Kenedy, 2005 – Accélération de la détérioration cognitive Non confirmé par Livingston, 2007

28 Exemple : tolérance des APA ? Wooltorton, 2002, 2004, Schneider, 2006 – Augmentation du risque cerebro vasculaire Schneider, 2005; Rossom, 2010 – Augmentation du risque de mortalité cerebro vasculaire – Surtout Olanzapine et Risperidone US FDA émet une mise en garde aux vues de ces résultats – Risques supérieurs aux bénéfices comportementaux Fin de lhistoire ?

29 Exemple : tolérance des APA ? Risque identique pour lutilisation des neuroleptiques de première génération (Schneider, 1990; Wang, 2005) Les résultats, malgré les recommandations de la FDA restent controversés Beaucoup dautres études nont pas réussi à démontrer limputabilité des APA et des NRL dans une majoration daccident vasculaires cérébraux ( Herrman, 2004; Gill, 2005; Finkel, 2005, Lipeoti, 2005 et 2006)

30 Différentes cibles thérapeutiques Pas de réel design pour mettre en évidence les effets indésirables Méthodologie qui favorise le placebo Manque de puissance statistique

31 Maher et al JAMA 2011

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35 Trifiro et al, review pharmacology research, 2009APA/NRL:SUJET AGE

36 Malgré des différences pharmacologiques notables, il est difficile de mettre en évidence des différences defficacité clinique – Cibles thérapeutiques ? – Faibles doses Les auteurs recommandent dexaminer les situations au cas par cas ! – Recommandations habituelles

37 52 experts américains

38 Proprités cliniques des APA

39 Etoile de li è ge Anti-délirant Anti- autistique Anti-agressif Anti-maniaque Sédatif

40 Haloperidol

41 Quetiapine ? antidélirant antimaniaque extrapyramidal sédatif Anti autistiqueanxiolyse

42 Risperidone ? antidélirant antimaniaque extrapyramidal sédatif Anti autistiqueanxiolyse

43 Olanzapine ? antidélirant antimaniaque extrapyramidal sédatif Anti autistiqueanxiolyse

44 Conclusion Publications multiples, synthèse compliquée Différences pharmcologiques Préciser les cibles cliniques Quattend-on de cette prescription ?


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