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Paracétamol et Maladies Hépatiques de Marco Vinetti Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles UCL.

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1 Paracétamol et Maladies Hépatiques de Marco Vinetti Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles UCL

2 ˝Le paracétamol est… Les seules contre-indications sont l'insuffisance hépatique et l'allergie. ˝ «Prise en charge de la douleur en milieu préhospitalier». Conférences d'actualisation 2001, p Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et Sfar. ˝ Contrary to common perception, clinical data demonstrate that acetaminophen is an appropriate pain relief choice for patients with chronic liver disease. ˝ Benson GD et al. Am J Ther Mar-Apr;12(2):

3 Quest-ce que le Paracétamol (para-acetyl-amino-phenol) ou Acetaminophen (N-acetyl-para- aminophenol) ?

4 1873 : H. N. Morse synthétise pour la première fois la molécule via la réduction du p-nitrophénol avec de létain dans un milieu d acide acétique. 1946, New York : Brodie et Axelrod relient laction analgésique de lacétanilide et de la phénacétine au paracétamol, leur métabolite actif, retrouvé dans les urines : analgésique, anti- pyrétique, mais pas anti-inflammatoire : commercialisation aux U.S.A du paracétamol. Actuellement : Un des 5 médicaments les plus vendus au monde. Premier palier de lanalgésie multimodale. Lanalgésique et lantipyrétique le plus fréquemment prescrit chez les enfants. Généralités

5 Efficacité Action analgésique comparable : - Propacétamol 2 g IV = morphine 10 mg IM - Propacétamol 2 g IV = ketorolac 30 mg IV - Propacétamol 2 g IV = diclofenac 75 mg IM (2 g Propacétamol = 1 g paracétamol) Van Aken H et al. Anesth Analg 2004 Jan;98(1): Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001 Jun;92(6): Hynes D et al. Acta Anaesthesiol Scand Mar;50(3):

6 Mécanisme daction Cox-3 ? Schwab JM et al. Lancet Mar 22;361(9362): Activation des voies descendantes sérotoninergiques ? Roca-Vinardell A et al. Anesthesiology Mar;98(3): Récepteurs NMDA ? Bjorkman R et al. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1995;103:1-44. Récepteurs cannabinoïde CB-1 ? Ottani A et al. Eur J Pharmacol Feb 15;531(1-3):280-1.

7 Pharmacocinétique (1) - absorption - i.v. paracetamol 1g 2-min injection (n=50) i.v. paracetamol 1g 15-min infusion (n=50) oral paracetamol 1g (n=50) placebo (n=25) Means of pain intensity differences (VAS) paracétamol Oral surgery

8 Pharmacocinétique (2) - distribution - Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %) Diffuse rapidement à travers la barrière hémato- encéphalique et les concentrations dans le LCR sont proches des concentrations plasmatiques

9 Pas d effet plafond en utilisant le paracétamol en IV Piguet V. et al.; Lack of acetaminophen ceiling effect on R-III nociceptive flexion reflex Eur. J. Clin. Pharmacol (1998)

10 Pharmacocinétique (3) METABOLISME HEPATIQUE EXCRETION URINAIRE Paracétamol 2-4% > 96% - métabolisme -

11 Pharmacocinétique (4) Paracétamol Cytochrome P450 2E1 UDP-glucuronosyl- transferase 1A1 Sulfo- transferase 1A1 N-acétyl-p- benzoquinone- NAPQI imine (NAPQI) Glucurono- conjugués Sulfoconjugués ~ 55% ~ 30% Cisteinoconjugués ~ 5÷10% Petites quantités de métabolites hydroxylés et deacetylés

12 Pharmacocinétique (5)NAPQI Glutathion AcideMercapturique Hépatolyse ou Nécrose hépatique centro-lobulaire

13 Cytochrome P450 2E1 «Alcohol-acetaminophen Syndrome» Induction pharmacologique (phénobarbital, barbituriques…) Malnutrition Jeûne

14 Cytochrome P450 2E1 « In chronic liver disease, half-life of acetaminophen may be prolonged BUT CytP-450 activity is not increased and Glutathione stores are not depleted to critical levels Glutathione stores are not depleted to critical levels » (Benson GD et al. Am J Ther Mar-Apr;12(2):133-41)

15 overdose "Liver toxicity with acetaminophen appears to occur only in those who consume an overdose of the drug." (Benson GD et al. Am J Ther Mar-Apr;12(2):133-41)

16

17 Posologie du Paracétamol Adultes et Adolescents > 50 kg 1 gr/6 h kg 15 mg/ kg /6 h Recommandation à suivre (la plus prudente): 4 g ne pas dépasser 4 g en 24 h!!!

18 Enfants Proparacétamol 30 mg/kg/6 h Proparacétamol : 30 mg/kg/6 h Perfusalgan idem que voie orale Perfusalgan : idem que voie orale Voie Orale Voie Orale 25–30 mg/kg15 mg/kg/6 h Charge : 25–30 mg/kg puis 15 mg/kg/6 h < 3 mois : 15 mg/kg/8 h Voie Rectale Voie Rectale 40 mg/kg20 mg/kg/6 h Charge : 40 mg/kg puis 20 mg/kg/6 h < 3 mois 20 mg/kg/8 h < 3 mois : 20 mg/kg/8 h < 32 sem 20 mg/kg /12 h < 32 sem : 20 mg/kg /12 h Voie Intraveineuse

19 Dose toxique > 150 mg/kg en 24h

20 Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝ BMJ June 6; 316(7146): 1724–1725. Case 1. A 16 year old girl presented to her accident and emergency department four hours after ingesting 20 paracetamol tablets (10 g). Case 2. A 24 year old man presented to his accident and emergency department within four hours of ingesting 64 paracetamol tablets (32 g). Case 3. A 38 year old man presented to his accident and emergency department after ingesting 50 paracetamol tablets (25 g). Case 4. A 34 year old woman presented to her accident and emergency department after ingesting 30 paracetamol tablets (15 g).

21 Paracelse (16 ème siècle): «Tout est poison, rien nest poison, cest la dose qui fait le poison. »


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