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U-692. Faculté de Médecine de Strasbourg François SELLAL CMRR de Strasbourg-Colmar Hôpitaux Civils de Colmar Démence à corps de Lewy : la plus psychiatrique.

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1 U-692. Faculté de Médecine de Strasbourg François SELLAL CMRR de Strasbourg-Colmar Hôpitaux Civils de Colmar Démence à corps de Lewy : la plus psychiatrique des démences ?

2 Cas clinique

3 Mme MT, 73 ans. ( 782/99 ) Antécédents : coiffeuse à la retraite syndrome dépressif majeur à lâge de 69 ans, suivi en psychiatrie, amélioré sous anti-dépresseur. Plaintes : Oubli dinformations récentes, nécessité de prendre des notes nose plus conduire ni gérer largent 26/30 MMS = 26/30 améliorée par la rivastigmine

4 Mme MT... Echelle de Mattis attention : 34/37 (seuil : 31) initiation verbale : 20*/30 (seuil 25) initiation motrice : 5/7 construction : 6/6 (seuil 3) concepts : 36/39 (seuil 31) mémoire : 21/25 (seuil 18) Score total : 122*/144

5 Mme MT, 73 ans. ( 782/99 ) RL/RI-16 (Grober et Buschke) : rappel immédiat : 15/16 rappels libres : 4*-6*-11* rappels totaux : reconnaissance : 16/16 fausses reconnaissances : 0 rappel libre différé : 7*/16 rappel total différé : 16/16 intrusions : 0

6 Dessin spontanéDessin copié Mme MT…, 73 ans

7 Mme MT..., 73 ans : TDM cérébrale

8 Mme MT..., 73 ans : SPECT

9

10 Mme MT... : évolution Deux ans plus tard : troubles de lorientation spatiale, apraxie de lhabillage hallucinations visuelles figurées récidivantes (petite fille, étranger sur le canapé…) importantes fluctuations dun mois à lautre bradykinésie gauche Un an plus tard (après 5 ans dévolution) : instabilité aggravation des troubles aphasiques (manque du mot, troubles de la compréhension ++)

11 Démence à corps de Lewy MacKeith et al, Démence : déclin cognitif interférant avec une vie sociale et des occupations normales. Les troubles de la mémoire ne sont pas forcément précoces. Déficit dans les tests dattention, évaluant les fonctions exécutives et visuo-spatiales Signes cardinaux (2/3 : probable; 1/3 : possible) Fluctuations cognitives avec des variations marquées de lattention et de lalerte Hallucinations visuelles récidivantes (figurées, détaillées) Syndrome parkinsonien spontané

12 Démence à corps de Lewy MacKeith et al, Signes suggestifs Troubles du comportement lors du sommeil paradoxal Hypersensibilité aux neuroleptiques Faible fixation des transporteurs de la dopamine au SPECT ou en TEP

13 Démence à corps de Lewy MacKeith et al, Signes en faveur du diagnostic Chutes répétées et syncopes Pertes de conscience transitoires inexpliquées Sévères signes dysautonomiques (hypoTA orthostatique, incontinence urinaire…) Hallucinations autres que visuelles Délire systématisé Dépression Relatif respect des régions temporales internes en TDM/IRM Hypoactivité bi-occipitale en SPECT/TEP de perfusion

14 Critique des critères diagnostiques Spécificité : 90 à 100% Sensibilité : 22 à 83% Evaluation de la fluctuation : –Différentiel entre la meilleure et la pire performance dun jour à lautre (McKeith, 2002) –Fluctuation du MMS ? –Tests dattention informatisés (Ballard et al, 2001) –Questionnaires de fluctuation

15 Questionnaires de fluctuation Ferman et al, 2004; Bradshaw et al, Présence constante ou fréquente dune somnolence et léthargie dans la journée, en dépit dune durée de sommeil suffisante. 2.Durée cumulée de sommeil diurne dau moins 2 heures. 3.Présence de périodes prolongées de regard dans le vide. 4.Episodes de désorganisation du langage et de la pensée. Si score ¾ : VPP = 83%

16 McKeith, 2002

17 Hallucinations de la DCL Visuelles +++ –Personnes et animaux, en couleur, animés –Plutôt le soir –Réponse émotionnelle allant de la peur intense à lindifférence voire lamusement –Mal critiquées Auditives : « bande son des HV » Daprès Fénelon et al, 2000

18 Distribution de la perte de matière grise dans la DCL et la MA. Whitwell et al, Brain 2007

19 Différenciation entre MA et DCL (TEP) Matsuda, 2007

20 Diminution du métabolisme cérébral en TEP. Minoshima et al, Ann Neurol 2001

21 Réduction métabolique dans le cortexvisuel primaire - 8%- 23%- 29% MA VCLMA DCL

22 Marquage du neurone dopaminergique présynaptique au DatSCAN. Maladie dAlzheimer : Fixation normale au DatSCAN. Démence à corps de Lewy : Hypofixation au DatSCAN.

23 Apport du SPECT au FP-CIT Walker et al, JNNP Série de 20 cas confirmés neuropathologiquement (8 DLB, 12 NDLB)

24 MCKeith et al, Lancet Neurology 2007 Un DatSCAN anormal a : une sensibilité moyenne de 77,7% pour détecter une probable DCL une spécificité de 90,4% pour exclure une démence non DCL (essentiellement une MA).

25 Bibl et al, Brain 2006

26 Neuropathologie de la DCL et de la DMP Corps de Lewy dans un neurone dopaminergique de la SN Corps de Lewy cortical

27 Du corps de Lewy aux maladies à corps de Lewy immunomarquage anti- -synucléine

28 Rôle étiologique des corps de Lewy ? Gradient de la densité en CdL dune région cérébrale à lautre : Substantia nigra > cortex entorhinal > gyrus cingulaire > insula > cortex frontal > hippocampe > cortex occipital. Médiocre corrélation avec les signes cliniques –SN syndrome parkinsonien –Locus coeruleus troubles du sommeil –Noyau du Vague hypotension orthostatique –Amygdale ? Nucleus basalis de Meynert ? CA ? Au dessus de quel seuil les CdL sont-ils responsables des symptômes ? Importance des neurites de Lewy.

29 Maladie à corps de Lewy cortex diencéphale aires limbiques tronc cérébral 1 puis 3 ± 2 Démence à corps de Lewy 3Maladie de Parkinson 3 puis 1 ± 2 Démence associée à la Maladie de Parkinson

30 DMPDCL Hallucinations Mémoire : troubles du stockage troubles du rappel Troubles visuospatiaux Troubles dysexécutifs ++(+) +++ Fluctuations attentionnelles +++ Syndrome parkinsonien Neuropathologie Corps de Lewy (?) +++ Déplétion cholinergique +++

31 Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407– Témoins MP + démence MA DCL Activité AChT dans le cortex frontal médian (nmol/h/100 mg) Le déficit cholinergique contribue aux troubles cognitifs et neuropsychiatriques

32 Chevauchements entre DCL et MA Chevauchement entre MA et DCL (voir Lopez et al, 2002 : sur 19 MA, 12 remplissent les critères de DCL) Pas de corrélation avec les stades de Braak & Braak.

33 Marquage in vivo de la protéine amyloïde à laide du PiB, dans la DCL Charge en protéine amyloïde Gomberts et al, Neurology 2008 ParkinsonParkinson + démenceDCL Témoins âgésAlzheimer

34 Marquage in vivo de la protéine amyloïde à laide du PiB, dans la DCL MMSE AD : maladie dAlzheimer21,0 ± 1,0 DLB : démence à corps de Lewy16,8 ± 1,3 PDD : démence parkinsonienne21,3 ± 1,5 PD : maladie de Parkinson28,7 ± 1,1 NCS : témoins29,0 ± 0,6 Gomberts et al, Neurology 2008

35 Maladie dAlzheimer Démence à corps de Lewy Fodero-Tavoletti et al, J. Neurosci 2007

36 Traitement

37 Etude en double aveugle de la rivastigmine vs placebo dans la DCL McKeith et al, Lancet 2000

38 Essais randomisés des IAChE dans la DMP Ravina B, Putt M, Siderowf A, Farrar JT, Gillespie M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: Donépézil (5 à 10 mg/j) vs placebo pendant 10 semaines, puis wash-out de 6 semaines et croisement des traitements. 22 patients, dont 19 ont achevé létude. Résultats Tolérance comparable dans les 2 groupes (UPDRS-III)

39 Pas de différence significative sur lADAS- cog Différence du score du MMSE de 2 points (p=0.0044) en faveur du donépézil. Pas de différence sur la MDRS et la BPRS. Différence sur le CGIC de 0,37 point (p=0.0056) en faveur du donépézil.

40 Essais randomisés dans la DMP (3) Emre et al, New Engl J Med 2004;351: Rivastigmine (de 3 à 12 mg/j) dans la DMP vs placebo pendant 24 semaines 541 patients inclus (362 R vs 179 placebo) 410 ayant terminé létude

41 Effets des IAChE dans la DMP : Changement des mesures defficacité à 24 semaines Echelle Rivastigmine Placebo p-value Primaire ADAS-cog < ADCS-CGIC Secondaire ADCS-ADL NPI CDR attention MMSE Fluence verbale < Horloge (10 pts) Dans ce tableau les valeurs positives correspondent à une amélioration

42 Rivastigmine versus Placebo Changements de lADAS-cog par rapport à la ligne de base –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 – Changement de lADAS-cog semaine: *p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis Rivastigmine (n = 329) Placebo (n = 161) Amélioration Détérioration Baseline ** *

43 Rivastigmine versus Placebo: 24 e semaine Analyse de groupe, ADCS-CGIC améliorés comprend les catégories nettement, modérément et minimalement améliorés aggravés comprend les catégories nettement, modérément et minimalement aggravés différence entre les groupes à la 24è semaine: p < 0.001; analyse enITT-RDO Rivastigmine (n = 329) Placebo (n = 165) % des patients montrant un changement à lADCS-CGIC AméliorésInchangésAggravés

44 Changement par rapport à la ligne de base ADCS-ADL à la 24 e semaine ITT-RDO analysis Rivastigmine (n = 333) Placebo (n = 165) Changement par rapport à la ligne de base, ADCS-ADL p = Déclin

45 Changement par rapport à la ligne de base NPI-10 à la 24 e semaine Rivastigmine (n = 334) Placebo (n = 166) (Pas de changement) ITT-RDO analysis p = Amélioration Changement depuis la ligne de base NPI score composite total

46 Effets moteurs du traitement Rivastigmine (n = 263) Placebo (n = 146) Changement depuis la ligne de base, UPDRS p = Pas de différence significative entre les groupes traités à lUPDRS partie III

47 Traitement par antipsychotiques de nouvelle génération Olanzapine : –4 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles psychotiques », avec majoration des signes parkinsoniens –1 essai contrôlé + dans la DCL Quetiapine –2 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles psychotiques » Clozapine –3 essais contrôlés + dans la « MP avec troubles psychotiques » Weintraub et Hurtig, Am J Psychiatry 2007

48 Conclusion Deuxième ou troisième cause de démence Très protéiforme Début psychiatrique fréquent Troubles mnésiques peu marqués au début Hallucinations : près de 50% Dépression : 40% Traitement : rivastigmine, clozapine


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