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Le cancer médullaire de la thyroïde Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger : « Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourdhui.

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2 Le cancer médullaire de la thyroïde Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger : « Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourdhui en France ? » Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009

3 LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE (CMT) Incidence 4–8% des cancers de la thyroïde Développé à partir des cellules C Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à la présence dune mutation RET. Les formes héréditaires peuvent associer dautre anomalies: hyperparathyroïdie, phéochromocytome Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et lantigène carcino-embryonnaire (ACE)

4 LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIE Chirurgie: –Thyroïdectomie totale –Curage bilatéral des compartiments central et latéraux. Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).

5 PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6 mois, de préférence pendant le premier mois. Niveau 2: Mutation RET 634. Thyroïdectomie avant 5 ans. Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804, 891. Thyroïdectomie peut être effectuée plus tardivement.

6 CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Calcitonine a une signification pronostique majeure: Ct indétectable : guérison Ct détectable et 3 possibilités: Pas dautre évidence de maladie Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL

7 HISTOIRE NATURELLE DU CMT Problèmes Reconnaître les formes agressives de CMT Traitement ou inertie thérapeutique ? Choix du traitement adapté Stabilité follow-upProgression traitement Métastases à distance Rechute cervicale/persistance Detectable: survie à 10 ans >90% Indetectable = guérison Calcitonine post-operatoire

8 BRAF Ras CMT ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMTRET CPT MEK AKT PI3KCA mTOR CAT CPT Mutation RET : –Cause du CMT et signal de survie pour les cellules tumorales –Inhibition de lactivation RET: apoptose, arrêt de la prolifération, différenciation –Inactivation du signal oncogénique: RET et voies de transduction du signal activées par RET Autres cibles, autres voies?

9 VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS AVEC CMT HEREDITAIRE RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+) Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%) Bénéfice clinique: 22/30 (73%) Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)

10 CMT: VANDETANIB, ETUDE 58

11 Pré-traitementZD6474: 300 mg (3 mois) REPONSE PARTIELLE DES METASTASES HEPATIQUES (-47%)

12 PhotosensibilitéFolliculite VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES

13 CMT ET INHIBITEURS DE KINASES : RESULTATS CiblesnRP (%) SD > 6 mois (%) Vandetanib (Wells) VEGFR, RET, EGFR En cours 53 Sorafenib (Kober) VEGFR,BRAF 540 Motesanib (Schlumberger) VEGFR,PDGFR, C-KIT Axitinib (Cohen) VEGFR1,2,3 12(+59 autres) 2250 Gefitinib (Pennell) EGFR 40 Imatinib (De Groot, Frank- Raue) C-KIT, PDGFR

14 XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE Inhibe MET, VEGFR2 et RET Y compris les mutants usuels de MET et RET Actif dans de nombreux modèles tumoraux –In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET –Regression de tumeurs volumineuses avec des traitements continus ou intermittents RET VEGFR2MET Stimule langiogenèse, la proliferation tumorale, la migration, et la survie Induit langiogenèse Est impliqué dans le développement du CMT; contôle partiellement lexpression de MET

15 REPONSE TUMORALE (RECIST) Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST) Best overall RR = 55% (12/22 patients with 3 months of follow-up) % Tumor Change V T, prior TKI therapy V, prior vandetanib M, prior motesanib S, prior sorafenib S V V M T V T T V* RET TKIs }

16 CONCLUSIONS XL184 est en général bien toléré Importante activité anti-tumorale sur le CMT: –Taux de réponse: 12 / 22 RP (55%) RP observée même en labsence de mutation RET –Contrôle tumoral: 84% (RP + SD 3 mois) Pas de résistance croisée avec autres IK Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross over.


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