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Pneumopathie médicamenteuse Elodie Blanchard Service des Maladies Respiratoires CHU Bordeaux DES médecine interne 7 mars 2014.

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1 Pneumopathie médicamenteuse Elodie Blanchard Service des Maladies Respiratoires CHU Bordeaux DES médecine interne 7 mars 2014

2 Plan Notions générales Présentations cliniques et radiologiques compatibles Démarche dimputabilité Exemples illustrés Méthotrexate Rituximab Bléomycine Autres exemples: Cyclophosphamide, carmustine …

3 Introduction « Drug-Induced Lung Disease » (DILD) Fréquence en augmentation Présentations cliniques/radiologiques variables Délai variable par rapport à lexposition médicamenteuse Gravité variable Diagnostic dexclusion Diagnostic de certitude difficile à établir sans être délétère

4 Notions générales Matsuno, Respiratory Research, 2012

5 Tableaux radio-cliniques et anatomopathologiques Tableaux radio-cliniques Toux isolée Voies aériennes: –Bronchospasme –Bronchiolite constrictive Pneumopathie infiltrante diffuse –Aigüe ou suraigüe –Chronique –Fibrose pulmonaire Pathologie pleurale –Épanchement/fibrose Pathologie vasculaire pulmonaire –Embolie pulmonaire –Hémorragie alvéolaire –HTAP Lésions anatomopathologiques: Dommage alvéolaire diffus (DAD) Pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP) Fibrose pulmonaire dite idiopathique (UIP) Pneumonie organisée (OP) Pneumopathie dhypersensibilité (HP) Hémorragie alvéolaire diffuse (AH) Granulomatose

6 Documentation de lexposition Eventuel bilan respiratoire pré-thérapeutique Chronologie parfois évocatrice Séméiologie clinique, radiologique, biologique, anapath Exclusion autres causes +++: –Infections (terrain immunodéprimé) –OAP –affection sous-jacente Disparition ou diminution des symptômes lors de la diminution ou larrêt Episodes antérieurs similaires sous ttt Démarche dimputabilité

7 Intrinsèque: –Critère chronologique entre ladministration du médicament et la survenue de lévènement respiratoire (suggestif/compatible/incompatible) –Données séméiologiques (très vraisemblable/ vraisemblable/ compatible/ douteux/ incompatible) Extrinsèque –www.pneumotox.com –Effet notoire (> 10 cas publiés de séméio identique / connu (< 10 cas publiés) / non décrit Critères dimputabilité Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005

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11 Facteurs de risque ? Schwaiblmair, Open Resp Med 2012 Ages extrêmes Dose Oxygène Radiothérapie Fumeurs, fonction respiratoire altérée Pré existence de pneumopathie interstitielle

12 LBA: une orientation Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005 Formule normale: cell/mm3 MC 80-90%, L < 15-20% PNN < 5 %, Eo < 2%

13 Méthotrexate Grande variété des tableaux présentés –Pneumopathies dhypersensibilité +++ –Oedèmes pulmonaires non cardiogéniques –Dommages alvéolaires diffus –Pneumonie organisée cryptogénique (POC) –Fibrose pulmonaire –Hémorragies alvéolaires, asthme, … Incidence estimée patients/ Pas de relation avec dose administrée et durée exposition Souvent pendant 1 ère année ttt Bonniaud RMR 2006

14 Méthotrexate (2) Facteurs de risque: –Âge avancé –Diabète –Hypoalbuminémie –Syndrome restrictif: baisse de la TLCO x 10 risque PID –ATCD PID Dyspnée progressive, toux sèche, fièvre GDS: hypoxémie EFR: syndrome restrictif, diminution TLCO LBA : lymphocytaire mais parfois neutrophilique/éosino STERILE +++ Bonniaud RMR 2006

15 Rossi S E et al. Radiographics 2000

16 Méthotrexate (4) Proposition des pneumologues aux rhumatologues/internistes –Le bilan initial dune PR pourrait comporter: EFR/TLCO RP permettant de dépister une atteinte pulmonaire de la PR et dévaluer le risque de PNP médicamenteuse –Eviter le MTX si atteinte pulmonaire de la PR OU au moins si TLCO < 50% Bonniaud RMR 2006

17 Rituximab Méta-analyse n=45 (lymphome sauf 2 PTI) 15 j après perfusion (7-21) + fréquent après 4è cycle Formes aigües ou subaigües Formes hyperaigües: SDRA Formes tardives: nodules N (%) Clinique (n=37) Toux Dyspnée Fièvre Crépitants Hypoxémie Pattern radiologique (n=37) Infiltrat alvéolaire focal Verre dépoli Infiltrats alvéolaires diffus Macronodules Pattern histologique (n=11) Pneumonie organisée NSIP Fibrose pulmonaire (UIP) Dommages alvéolaires diffus Hémorragie alvéolaire 16 (43) 30 (85) 23 (62) 13 (35) 15 (37) 19 (54) 12 (34) 3 (8.5) 1 8 (5) 4 (0) 2 (0) Lioté, ERJ 2010

18 Rituximab (2) UIP/NSIP/Hémorragie alvéolaire LBA : lymphocytose 6 décès (13.3%) Mécanismes: hyperaigües: relargage cytokine aigües/subaigües: hypersensibilité tardives: toxicité directe Lioté, ERJ 2010

19 Bléomycine Principaux tableaux décrits Bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée Pneumopathie dhypersensibilité (éosinophiles) Dommages alvéolaires diffus Nodules/masses pulmonaires Pneumopathie infiltrante diffuse subaigüe Fibrose pulmonaire Pneumomédiastin Sleijfler, Chest 2001

20 Bléomycine OP + éosinophile Homme 44 ans Séminome médiastinal Cisplat/eto/bléo (360), 4 cycles Rémission complète 3 mois après fin du ttt –Toux, dyspnée –Eosinophilie sanguine –Pneumonie organisée avec infiltrats éosinophiles Sanjaykumar Hapani, J Med Case reports 2010

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22 Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: Bléomycine DAD

23 Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America Bléomycine Nodules

24 Pneumopathie induite par la bléomycine (1) Développement pendant ou après le traitement Toux sèche, dyspnée deffort, fièvre Crépitants des bases Pathogénèse: –Altération endothéliale et alvéolaire (cytokines/radicaux libres) –Afflux de MC / L / PNN puis de fibroblastes Sleijfler, Chest 2001

25 Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America Pneumopathie induite par la bléomycine (2)

26 Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America Pneumopathie induite par la bléomycine (3)

27 Pneumopathie induite par la bléomycine (2) Traitement précoce = réversibilité Diagnostic précoce –EFR : TLCO, CV –TDM thorax –Exclusion autres dg Traitement –CTC mg/j Facteurs de risque Dose cumulée < 300 mg 3/5% > 500 mg 20% Age > 70 ans Insuffisance rénale Fumeur actif Radiothérapie ? Oxygénothérapie ? Sleijfler, Chest 2001

28 Inhibiteur des tyrosines kinases (EGFR) Gefitinib / Erlotinib Incidence 1% (0.3-2%) 3-7 sem après début ttt Toux, dyspnée, fièvre PID aigüe Hémorragie alvéolaire Dommages alvéolaires diffus TDM : Verre dépoli Mortalité 40% FDR: japonais, tabac, homme, PID CAT: arrêt ttt + CTC Inoue A, Lancet 2003

29 Liu, Chest 2007

30 Inhibiteur des tyrosines kinases (BCR-ABL) Dasatinib Epanchement pleuraux exsudatifs lymphocytaires PID (NSIP) Résolution souvent spontanée à larrêt Traitement diurétique / CTC Masiello, J Hematol Oncol, 2009 Shah, JCO 2007

31 Bergeron, AJRCCM 2007

32 Et bien dautres … Ipilimumab 03/12/201331/12/2013

33 03/12/ /12/2013

34 03/12/ /12/2013

35 Et bien dautres … anti-TNF (infliximab) 01/201206/2012

36 OPNSIPDADHPFPVANodulePlèvreAutres Bléomycine**** Busulfan***++++DIP Carmustine***++ +OAP MVO Cyclophospha mide *** OAP Gemcitabine**+++++HA MTX**** Vinblastine***+++++OAP Dasatinib**++++ Fludarabine**+++ + Rituximab**+++++HA Cytarabin**++ HA Docetaxel**+++OAP Tamoxifène*+++OAP

37 Y penser devant quasiment toutes pneumopathies infiltrantes diffuses Exclure les autres diagnostics possibles notamment infectieux Etre rigoureux sur la démarche dimputabilité Consulter « pneumotox » Quoiquil en soit, nous contacter ! Conclusions

38 Mme L.Ginette 75 ans Lymphome B diffus à grandes cellules, stade III (att gg sus et sous-diaphragmatique, Bulk épigastrique) COP de débulking le 30 juin puis mise en route dune chimiothérapie par R CHOP 21 (C1 le 8 juillet 2011). RC après 8 cures, décision dinclusion dans protocole dentretien comportant un inhibiteur m-TOR Janvier 2012 : traitement par un inhibiteur m-TOR Scanners thoraciques de janvier et avril 2012 normaux Juin 2012 apparition d'une toux séche, invalidante, associée à une dyspnée au moindre effort. Initialement mise sous le compte de l'OLMETEC® (symptomatologie similaire lors dune prise antérieure, cédant à larrêt), persistance malgré larrêt

39 Mme L. Ginette Examen clinique Toux sèche, dyspnée deffort Discrets crépitants des bases Examens complémentaires NFS: lymphopénie 670/mm3 Fibro bronchique: macroscopiquement normal LBA : éléments, 53% lymphocytes (89% CD4) Bactério, PCR virales/pneumocystis négatives

40 date31/08/2012 CPT %92 CV %102 VEMS %104 VEMS/CV83 DEMM %95 VR %101 PO278 PCO233 TLCO %88 Test de marche 310m réalisés soit 69%th, dyspnée stade 4 tout au long de l'examen. Pas de désaturation (95-98%O2),

41 01/ /2012

42 01/2012

43 Mme L. Ginette Aspect clinique et radiologique (NSIP) compatible Chronologie compatible Imputabilité intrinsèque

44 Mme L. Ginette Imputabilité extrinsèque

45 Daunorubicin-induced DAD in a 43-year-old man with osteosarcoma, fever, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan shows diffuse thickening of interlobular septa and scattered areas of ground-glass opacity, findings typical of early DAD. No organisms were cultured from transbronchial lavage specimens, and biopsy revealed findings consistent with DAD. Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America

46 Figure 6b. Vincristine and adriamycin-induced NSIP in a 68-year-old woman with myeloma, dyspnea, and fever. Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America

47 Cytarabine-induced pulmonary hemorrhage in a 30-year-old man with acute leukemia, severe dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan shows scattered areas of ground-glass opacity and small bilateral pleural effusions. Transbronchial biopsy of the right upper lobe showed organizing hemorrhage and mild interstitial fibrosis. Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America

48 Acute carmustine pulmonary toxicity in a 23-year-old woman with grade 3 astrocytoma, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan filmed with narrow window settings (level, -675; window, 650) accentuates the areas of ground- glass opacity present bilaterally. Diagnosis of drug toxicity was presumed because sputum cultures were negative for infection, and the patient's symptoms resolved with cessation of carmustine therapy and administration of corticosteroids. Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America

49 Carbotaxol-induced pulmonary toxicity in a 62-year-old man with small cell lung cancer, progressive dyspnea, and fever. High-resolution CT scan shows predominantly left-sided areas of consolidation, thickening of interlobular septa, and traction bronchiectasis. Diagnosis of drug toxicity was based on clinical history, presentation, and exclusion of infection. The patient's symptoms improved following institution of corticosteroid therapy. Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America

50 Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America Topotecan-induced pulmonary toxicity in a 45-year-old woman with small cell lung cancer and increasing dyspnea. Chest CT scan shows areas of ground-glass and linear opacity in the right lung and scattered opacities in the left lung. Wedge resection biopsy of the right upper lobe revealed findings of BOOP.

51 Figure 9b. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 72-year-old woman with malignant thymoma, fever, nonproductive cough, and dyspnea. Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America

52 Figure 10. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 42-year-old man with nodular sclerosing Hodgkin disease who presented with low-grade fever and decreased DLCO. Chest CT scan shows peripheral, poorly defined areas of focal consolidation and bronchial wall thic... Rossi S E et al. Radiographics 2000;20: ©2000 by Radiological Society of North America


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