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Vue globale des maladies « immuno-inflammatoires » Quelques concepts utiles.

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1 Vue globale des maladies « immuno-inflammatoires » Quelques concepts utiles

2 Quelles affections? A. Maladies auto-immunitaires –Primum movens est une rupture de tolérance vis-à-vis du soi. Exemple : diabète type 1, lupus érythémateux B. Maladies dhypersensibilité –Réponse anormale vis-à-vis dun antigène du non-soi –Lanomalie réside soit dans la persistance de lantigène : cryoglobulinémie sur hépatite C Soit dans la façon dont limmunité adaptative interagit avec lui : exemple atopie C. Maladies inflammatoires –Anomalie intrinsèque de régulation de limmunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique

3 Mais phénomènes souvent intriqués La seuil de réponse de limmunité adaptative est fortement influencé par linflammation –Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de tolérance –Dans certaines maladies inflammatoires, lauto- immunité est secondaire Soit sans importance (épiphénomène) Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique

4 Maladies auto-immunitaires 1. Pourquoi la rupture de tolérance se produit-elle? 2. Comment les tissus sont-ils lésés? 3. Quels sont les facteurs génétiques et environnementaux? 4. Deux grandes familles daffections auto- immunitaires –Spécifiques dun organe –Non spécifiques dun organe 5. Autoanticorps non spécifiques dun organe 6. Principes de diagnostic et de traitement

5 Pourquoi la tolérance se rompt? Rupture de tolérance périphérique –Activation de cellules autoréactives ignorantes Révélation autoantigènes « séquestrés » –Soit rupture physique de la barrière (ex. ophtalmopathie sympathique) –Soit expression « ectopique » dun antigène séquestré (maladies auto-immunitaires paranéoplasiques) –Soit mimétisme moléculaire par un antigène microbien Révélation autoantigènes cryptiques (ex. sclérose en plaques) Révélation dautoantigènes par les cellules apoptotiques (autoimmunité contre antigènes nucléaires) –Activation de cellules autoréactives anergiques

6 Ségregation T Self-reactive T cells T Tissue expressing self-antigens

7 Les lymphocytes T activés traversent les barrières

8 Molecular mimicry

9 HLA-B27 and molecular mimicry

10 Pourquoi la tolérance se rompt Rupture de tolérance périphérique –Activation de cellules autoréactives anergiques Mimétisme moléculaire Activation des cellules présentatrices dantigène (rôle de linflammation, des récepteurs TLR, des cytokines…) Stimulation polyclonale non spécifique (superantigènes,…)

11 Pourquoi la tolérance se rompt Rupture de tolérance centrale –T-thymus Syndrome APECED Défaut dapoptose (mutations lpr et gld) –B-moelle osseuse Défaut dapoptose (mutations lpr et gld) Défaut dédition Effet fortement inhibiteur des oestrogènes sur lapoptose des lymphocytes B

12 APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Distrophy

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14 APECED KO WT KO

15 Pourquoi la tolérance se rompt Anomalies des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ (FOX P3 Positifs) –Les T reg sont les rhéostats de la réponse immunitaire adaptative –Mutations de Fox P3 Phénotype scurfy chez la souris Syndrome IPEX (immunodérégulation, polyendocrinopathie, entéropathie) chez lhomme –Anomalie des Treg dans de nombreuses maladies autoimmunitaires?

16 Mécanismes lésionnels des maladies autoimmunitaires Anticorps cytotoxiques ou opsonisants –Cytopénies autoimmunitaires Anémie, purpura thrombopénique Anticorps bloquants –Myasthénie grave, maladie de Biermer Anticorps stimulants –Maladie de Basedow Complexes immuns –Lupus érythémateux (dépôts de complexes jonction dermo-épidermiques et dans les glomérules rénaux)

17 Mécanismes lésionnels des maladies autoimmunitaires Lymphocytes T –Rôle respectif des CD4 et des CD8 variable selon les maladies considérées

18 Importance pratique La plupart des maladies autoimmunitaires impliquent une activation de limmunité humorale et de limmunité à médiation cellulaire (CD4 et CD8) Limpact lésionnel de chaque composant de la réponse varie toutefois selon la maladie (modèles expérimentaux) De nouveaux agents thérapeutiques (p.ex. rituximab, anti-CD4, anti-CD8) permettront de cibler lun ou lautre versant de la réponse

19 Importance pratique Selon les maladies, les fluctuations des titres dautoanticorps sont soit sans aucune importance, soit directement corrélés à la sévérité de la maladie

20 Facteurs de risque génétique et environnementaux Concept de SEUIL de tolérance Quand létat dactivation du système dépasse le seuil, la maladie auto-immunitaire apparaît et est largement irréversible La hauteur du seuil varie génétiquement selon les individus (et de multiples gènes sont impliqués) Létat dactivation du système est influencé par les facteurs denvironnement

21 Génétique HLA Soit rôle direct –Présentation de peptides donnés par certaines molécules HLA et pas par dautres Soit déséquilibre de liaison

22 HLA et spondylarthropathies 96% des patients atteints de SA expriment la molécule HLAB27 contre 8% des sujets sains 2% des individus B27 développent une SA contre 0.2% des individus qui ne sont pas B27

23 HLA et polyarthrite rhumatoïde 70% des sujets atteints de PR sont DR4 positifs 28% des sujets sains sont DR4 positifs DR4 –Six sous-types cellulaires W4, w10, w13, w14, w15, KT3 Tous ne sont pas associés à la PR et leur influence varie selon les origines génétiques des patients

24 HLA et diabète 95% des caucasiens diabétiques sont porteurs du HLA-DR3 ou –DR4 (contre 40% des témoins) Risque plus élevé chez les hétérozygotes DR3/DR4 Résidu 57 de la chaîne de HLA-DQ

25 Autres gènes impliqués Complément –Déficit homozygotes C1q, C2, C4 et lupus –Déficit délimination de cellules apoptotiques, de complexes immuns Récepteurs fragments Fc Immunoglobuline Récepteurs de mort (Fas/Fas ligand) Cytokines (IL-6, TNF- ) Toll like receptors Hormones stéroïdiennes

26 Role of Fc receptors in type III hypersensitivity

27 Facteurs environnementaux Micro-organismes –Une même maladie a été associée à des infections différentes –Une même infection a été associée à des maladies différentes Facteurs physico-chimiques –Modification dantigènes (haptènes) –Mimétisme moléculaire –Induction dapoptose ou modification de son processus Destruction ou inflammation tissulaire Hormones stéroïdiennes

28 Deux grands types de maladies autoimmunitaires Maladies « systémiques » avec immunité dirigée contre de multiples antigènes ubiquistes (antigènes du noyau, du cytoplasme,…) Autoimmunité spécifique dun organe

29 La pathogénie de deux types de maladies autoimmunitaires est en grande partie distincte Autoimmunité spécifique dun organe –Événement fortuit provoquant la rupture de tolérance, système immunitaire ~ normal Infection et mimétisme moléculaire…

30 La pathogénie de deux types de maladies autoimmunitaires est en grande partie distincte Autoimmunité systémique –Anomalie intrinsèque de la différenciation des lymphocytes (souvent B - exemple anomalies de Fas), plus rarement des lymphocytes T (exemple apeced)) –Lautoimmunité nest quune des manifestations du problème –Selon les cas, elle est au centre ou bien joue un rôle marginal dans laffection

31 Maladies autoimmunitaires non spécifiques dun organe Connectivites –Touchent tous les tissus Lésions cutanées Douleurs articulaires Altération de létat général –Plusieurs affections

32 Maladies autoimmunitaires non spécifiques dun organe Lupus erythémateux systémique Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie systémique (épaississement fibreux de la peau) Gougerot-Sjögren Myosites –Polymyosites –Dermatomyosites Connectivite mixte de Sharp

33 Maladies autoimmunitaires non spécifiques dun organe Connectivites Vascularites –Atteinte vasculaire préférentielle –Périartérite noueuse Artère de petit et moyen calibre Signes généraux, douleurs abdominales, insuffisance rénale –Micropolyangéite (MPA) –Wegener

34 Vascularites

35 Autoanticorps non spécifiques dorganes Toutes les maladies auto-immunitaires non spécifiques dorganes peuvent saccompagner dauto-anticorps (souvent anti-nucléaires) La périartérite noueuse fait exception (le plus souvent aucun autoanticorps)

36 Anticorps anti-nucléaires

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39 Anticorps antinucléaires Tous les individus produisent des anticorps capables de se lier à des antigènes nucléaires La pathogénicité de ces anticorps dépend de –Leur titre –Leur affinité –Lantigène reconnu –Leur isotype

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42 Maladies autoimmunitaires spécifiques dun organe Gastro-entérologie –Cirrhose biliaire primitive Femmes ans Destruction des canaux biliaires –Anticorps anti-mitochondrie de type 2 –Hépatites auto-immunitaires types I et II –Maladie coeliaque Anticorps anti-gliadine Anticorps anti-endomysium Anticorps anti-transglutaminase (IgA) –Maladie de Biermer (anti-muqueuse gastrique)

43 Maladies autoimmunitaires spécifiques dun organe La spécificité dun organe dépend du « isolé » de la rupture de tolérance et du caractère non ubiquiste de lantigène considéré Peu inflammatoires, système immunitaire « normal » Mais fréquemment ANA associés Determinant spreading

44 Maladies autoimmunitaires spécifiques dun organe Glandes endocrines Peau Système digestif Système nerveux central Reins Foie …

45 Maladies inflammatoires primitives Primum movens –Anomalie de régulation de limmunité naturelle –Souvent contexte génétique –Survenue en poussées (facteur déclenchant environnemental) et réversibilité entre poussées –Pas de mémoire : pas dirréversibilité du franchissement de seuil (comme dans lautoimmunité)

46 Maladies inflammatoires primitives Complément –Déficit dinhibiteur de C1 estérase

47 Œdème angioneurotique

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50 Poussées dœdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

51 Linhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

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53 Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) Forme génétique –Déficit AD (protéine mutée dont lactivité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise –Apparition dune protéine anormale (syndromes lymphoprolifératifs) ou dun autoanticorps qui inhibe lactivité de linhibiteur

54 Œdème angioneurotique

55 Déficit en inhibiteur de C1 estérase Diagnostic –Mesure de lactivité inhibitrice de C1 estérase –Chute de C4 Traitement –Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) –Aigu : préparation dinhibiteur concentré, acide - aminocaproïque Eviter inhibiteurs denzyme de conversion

56 Fièvre méditerranéenne familiale

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58 Protéines CATERPILLER : senseurs microbiens intracellulaires

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62 Polymorphismes du gène du TNF- Behcet Polyarthrite rhumatoïde Crohn ….

63 Maladie de Behcet

64 Behcet Vascularite –Aphtose bipolaire –Lésions cutanées acnéiformes, érythème noueux,… –Panuvéite bilatérale –Atteinte neurologique (vasculaire) –Phénomènes thromboembolique

65 Behcet Contexte génétique –Route de la soie (Turquie-Chine) –HLA-B51 dans certaines populations

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67 Behcet Traitement –Colchicine, dapsone –Corticoïdes, cyclosporine, azathioprine –IFN- –Antagonistes du TNF- Thalidomide Remicade…

68 Mais aussi Mastocytoses Syndromes dactivation macrophagique (SAM) et histiocytoses Neutropénie cyclique… Hyperéosinophilies…


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