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AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Professeur Monique Capron Pharma IV 2008 Introduction - existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome.

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1 AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Professeur Monique Capron Pharma IV 2008 Introduction - existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome - éducation thymique: élimination des clones très auto- réactifs (apoptose) - différences entre T et B ( mais rôle des T helper)

2 AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Autoimmunité = Processus Physiologique ( clones Lc T autoréactifs de faible affinité ) Anomalies de léducation des Lc T ou conditions particulières dexposition à lantigène + facteurs environnementaux/ génétiques/ hormonaux maladies autoimmunes (MAI) Définitions autoAg autoAc MAI: S.O/ N.S.O

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4 Augmentation de la prévalence des maladies autoimmunes Un problème majeur de Santé Publique Pour habitants: Diabète de type 1: 200 à 400 Lupus: 100 Polyarthrite rhumatoïde: 800 Sclérose en plaque: 10 Thyroïdite: 1000 Maladie de Basedow: ème de cause de morbidité dans les pays développés (6 à 7 %) Très forte augmentation dans les Pays En Développement (diabète)

5 CLASSIFICATION DES MAI Selon les organes - cibles - MAI spécifiques dorganes (S.O.) - MAI non spécifiques dorganes ou systémiques (N.S.O.) La RI est dirigée contre un Ag cible spécifique dun seul organe ou dune seule glande ( ex: thyroide ou pancréas) La RI est dirigée contre des Ags cibles présents dans de nombreux organes et implique donc plusieurs organes et tissus (ex : noyaux cellulaires)

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7 Comparaison entre les maladies spécifiques et non - spécifiques dorgane Spécifique dorganeNon - spécifique dorgane Antigène Lésions Superposition Surtout situé dans des organes spécifiques Lantigène dans lorgane est la cible dune attaque immunitaire Avec dautres maladies spécifiques dorgane Dispersé au travers de lorganisme Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau Avec dautres maladies non - spécifiques dorgane

8 Maladies spécifiques dorgane Maladies non - spécifiques dorgane Thyroïde Estomac Noyau

9 CLASSIFICATION DES MAI Selon les organes - cibles - MAI spécifiques dorganes - MAI non spécifiques dorganes - MAI à autoAc (type II): anémie hémolytique auto-immune/thyroidite -MAI à immuncomplexes (type III) Lupus erythémateux disséminé/PR -MAI à Lc T (type IV) Diabète insulinodépendant/psoriasis/SEP Selon les mécanismes pathogènes

10 MAI5 AUTO-AC IMMUN COMPLEXES et Immuncomplexes

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12 CLASSIFICATION DES MAI Selon les organes - cibles - MAI spécifiques dorganes - MAI non spécifiques dorganes - MAI à autoAc (type II) - MAI à immuncomplexes (type III) - MAI à Lc T (type IV) Selon les mécanismes pathogènes Selon la classe de CMH - MAI associées à HLA classe I (SA/Psoriasis) - MAI associées à HLA classe II (DID/PR)

13 MAI = MULTIFACTORIELLES - modèles animaux/études familiales - association HLA/maladie Facteurs génétiques Facteurs exogènes - agents pathogènes - médicaments - UV Facteurs hormonaux Facteurs inflammatoires

14 Prédisposition génétique Haplotype HLA (CMH classe I et classe II) présentation dépitopes auto-immuns augmentée présentation inefficace dautoAgs dans le thymus Formes familiales et concordance de maladies chez jumeaux monozygotes Différences ethniques Modèles animaux (souris NOD, NZB….) Notion de composante génétique sans gène anormal Transmission dun facteur de risque, pas dune maladie

15 Maladie dAddison (glande surrénale) B8 DR3 Polyarthrite rhumatoïde B8 DR4 Diabète insulino dépendant (type I ou juvénile) DR3 DR4 DR3/4 B8 Association entre HLA et maladies autoimmunes Spondylarthrite ankylosante Risque relatif HLA-B

16 Prédisposition génétique Polymorphisme de gènes impliqués dans la régulation immunitaire gène AIRE gène Foxp3 (IPEX, syndrôme lié à X) CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabète de type 1) gènes des composants du complément (déficit en C1q, C2, C4) gène lpr: déficit en Fas (modèle murin)

17 Prédisposition hormonale Association entre sexe et maladies autoimmunes LEDSclérodermiePolyarthrite rhumatoïde Syndrome de SjögrenThyrotoxicose de Graves Incidence du ratio Femme / Homme

18 Médicaments, Stress, exposition UV….. Facteurs de lenvironnement Le métabolisme des médicaments est susceptible de modifier les composants du soi Néo-antigènes Pas de tolérance Exemple: apparition de lupus après exposition à la procaïnamide UV (lupus) Poussières minérales, produits chimiques

19 ANOMALIES DU SYSTEME IMMUNITAIRE Rupture de tolérance au « soi » -altération de léducation thymique ( anomalies de lapoptose) -rôle inducteur des Ags (autoAg) « soi » exclu « soi » modifié « soi » mimé Anomalies des lymphocytes B Expression inappropriée de CMH classe II « soi » ignoré

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21 7fonda Fas = apoptose Bcl2 = apoptose

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26 Diagnostic des MAI - Immunofluorescence indirecte - Immunoprécipitation en gélose (Ouchterlony) - ELISA - ImmunoTransfert (Western Blot) - RIA (Test de Farr) AutoAcs =marqueurs MAI Valeurs pronostics Spécificité Sensibilité VARIABLES Diagnostic délicat Dialogue clinico-biologique Evolution

27 Anticorps spécifiques dorgane (SO) SO Maladie dAddison Surrénale Anti surrénale Syndrome de Goodpasture Rein Poumon Anti GBM Myasthénie Jonction neuro musculaire Anti - R à lACH Neuropathie Nerf Anti - Myéline Diabète Insulino dépendant Pancréas Anti - Insuline Thyroïdite de Hashimoto Maladie de Basedow Thyroïde Anti - Thyroglobuline Anti - TPO Anti - TSH R Maladie de Biermer Estomac Anti - FI Maladies bulleuses autoimmunes Peau Anti - Peau Thrombopénie Plaquettes Anti - GP Anémie hémolytique Globules rouges Anti - GR

28 Anticorps non spécifiques dorgane (NSO) NSO Hépatite autoimmune (type 2) Anti Réticulum (LKM 1 ) Hépatite autoimmune (type 1) Anti Actine Cirrhose biliaire primitive Anti Mitochondrie (M2) Maladie coeliaque AntiEndomysium Polyarthrite rhumatoïde Anti - Kératine Sclérodermie systémique Anti Centromètre LED ( %) Anti - DNA natif LED Goujerot - Sjögren Anti - La / SSB LED Goujerot - Sjögren Anti - Ro / SSA LED (30 – 40 %) LI (100 %) PR Anti Histones LED Connectivite mixte Anti - RNP LED (30 %) Anti Sm Ac ANTINUCLEAIRES

29 Traitement des maladies autoimmunes Objectifs Prévenir les poussées de la maladie Sopposer à lévolutivité des atteintes viscérales Préserver linsertion socioprofessionnelle Guérir la maladie en évitant effets indésirables

30 TRAITEMENT DES MAI Contrôle métabolique Immunosuppresseurs Anti-inflammatoires Manipulations immunitaires

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33 Lésion tissulaire IFN APC avec un Ag cross-réactif (mimétisme moléculaire) Expression inappropriée du CMH sur des cellules non - APC Libération de lantigène séquestré Cellule Th Plasmocyte Y Y Y Y Y Y Y Y Aide Ac contre les autoantigènes Epithélium du tissu cible CTL Molécule de classe I du CMH Y Y Y Y Y Y Y Y Cellule B Activation polyclonale Cellule Th T HSR Molécule de classe II du CMH Cellule Th Inflammation et HSR locale macrophage activé Mécanismes dinduction des réponses autoimmunes Cellule Th activée CD4 TCR Cellule Tc IL - 2 CD8

34 LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI): Genéralités Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007

35 Comparaison entre les maladies spécifiques et non - spécifiques dorgane Spécifique dorganeNon - spécifique dorgane Antigène Lésions Superposition Surtout situé dans des organes donnés Lantigène dans lorgane est la cible dune attaque immunitaire Avec dautres maladies spécifiques dorgane Dispersé au travers de lorganisme Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau Avec dautres maladies non - spécifiques dorgane

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39 Début 1900: Paul Erlicht: description de la notion d »Horror autotoxicus » Années 1950: Macfarlane Burnett: description de la séléction clonale=élimination des clones autoréactifs Aujourdhui: chaque individu contient des cellules autoréactives reconnaissant des autoantigènes: nécessité de mécanismes de contrôle Maladie auto-immune = rupture de la tolérance immunitaire qui contrôle lactivité des lymphocytes T et B vis-à-vis dautoantigènes exprimés par les organes et les tissus de lorganisme AutoAntigène: Ag du soi AutoAnticorps: Acs contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs rhumatoïdes) Historique Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes

40 Les acteurs de la tolérance du soi Un potentiel auto-immun existe chez tous les individus Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes Tolérance aux auto Ags Centrale Périphérique Moelle osseuse (LcB): sélection négative, anergie Education thymique (Lct) Sélection négative Expression dAgs de la périphérie (AIRE) Elimination des clones autoréactifs Echappement à la tolérance Pas dAg du soi présenté Faible avidité Sélection de lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+Foxp3+) Ignorance (absence de CMH ou de costimulation) Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et LcT Rôle des cellules dendritiques Lymphocytes régulateurs: CD4+CD25+ Lc T CD4+ Th3 : production TGF-b Lc T CD4+ Tr1: production IL-10 Contrôle du répertoire immunitaire auto agressif

41 Mécanismes de déclenchement de lauto-immunité (multifactorielles) Hypothèses sur les mécanismes de rupture de la tolérance naturelle 1) Activation des cellules autoréactives ignorantes a) Rupture des barrières naturelles=libération des autoAgs séquestrés (chambre antérieur de lœil, cerveau, spermatozoïdes) b) Antigènes cryptiques présentés par CMH c) Mécanismes dapoptose 2) Activation des cellules autoréactives anergiques a) Le mimétisme moléculaire - Ag du streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire aigüe) - Mycobactéries/protéines du stress (Polyarthrite rhumatoïde) - Virus Coxsackie/GAD (Glutamate décarboxylase; diabète de type I) b) Activation des cellules présentatrices dAg c) Stimulation polyclonale non spécifique - Lc B (LPS, motifs nucléiques/récepteurs Toll, complexes immuns (IgG2a et FR) - Lc T (IFN- ) 3) Défaut de délétion des cellules autoréactives 4) Rupture de tolérance induite par les cellules T régulatrices 5) Soi mimé=modification du soi par les médicaments - Méthyldopa (anémies hémolytiques autoimmunes) - procaînamide (Lupus)

42 Lésion tissulaire IFN Libération de lantigène séquestré Cellule Th Plasmocyte Y Y Y Y Y Y Y Y Aide Ac contre les autoantigènes Epithélium du tissu cible CTL Molécule de classe I du CMH Y Y Y Y Y Y Y Y Cellule B Activation polyclonale Cellule Th T HSR Molécule de classe II du CMH Cellule Th Inflammation et HSR locale macrophage activé Mécanismes dinduction des réponses autoimmunes Cellule Th activée CD4 TCR Cellule Tc IL - 2 CD8 DC Présentation de lautoantigène

43 Conclusion Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes sont multifactorielles Fond génétique Anomalie de léducation des Lc T Anomalies des LcB Anomalies des mécanismes de régulation Expression inappropriée des molécules de CMH Rôle inducteur des autoAgs Environnement « soi exclu » séquestrations « soi ignoré » absence de présentation « soi modifié » médicaments « soi mimé » infections

44 Anticorps spécifiques dorgane (SO) SO Maladie dAddison Surrénale Anti surrénale Syndrome de Goodpasture Rein Poumon Anti MBG Myasthénie Jonction neuro musculaire Anti - R à lACH Neuropathie Nerf Anti - Myéline Diabète Insulino dépendant Pancréas Anti - Insuline Thyroïdite de Hashimoto Maladie de Basedow Thyroïde Anti - Thyroglobuline Anti - TPO Anti - TSH R Maladie de Biermer Estomac Anti - FI Maladies bulleuses autoimmunes Peau Anti - Peau Thrombopénie Plaquettes Anti - GP Anémie hémolytique Globules rouges Anti - GR

45 Anticorps non spécifiques dorgane (NSO) Sclérodermie systémique Anti Centromètre LED ( %) Anti - DNA natif LED Goujerot - Sjögren Anti - La / SSB LED Goujerot - Sjögren Anti - Ro / SSA LED (30 – 40 %) LI (100 %) PR Anti Histones LED Connectivite mixte Anti – U1RNP LED (30 %) Anti Sm Ac ANTINUCLEAIRES NSO Hépatite autoimmune (type 2) Anti Réticulum (LKM 1 ) Hépatite autoimmune (type 1) Anti Actine Cirrhose biliaire primitive Anti Mitochondrie (M2) Maladie coeliaque AntiEndomysium Polyarthrite rhumatoïde (FR) Anti - Kératine AntiANCA (polynucléaires) Vascularites, Glomérulonéphrites ribonucléoprotéines

46 Traitements des maladies autoimmunes Stratégies Suppression des auto-anticorps Plasmaphérèses Mécanismes non spécifiques sur lactivation des Lc et sur les cytokines Corticoïdes (Prednisolone) Cyclosporine A (LcT) Azathioprine (division cellulaire LcT et B) Méthotrexate (anti-inflammatoire, Lc T) Cyclophosphamide (LcB et LcT) Modification de la réponse immunitaire = Immunothérapie Inhibition des Lc T (anti-CTLA4, anti-CD3) inhibition des Lc B (anti-CD20=rifluximab; neutralisation de BAFF[belilumab], CD40L) Inhibition des cytokines (Anti-TNF- influximab ) Immunoglobulines polyvalentes

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48 EXEMPLES DE MAI I. DIABETE( %) S.O.MAI de type I Did - Auto Ac anti-surface ( ICSA) anti-insuline ( %) anti-cytoplasme (ICA) (70-80 %) anti-récepteur de linsuline - CTL - HLA DR3, DR4

49 II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (1 % à 3%) Clinique Pathologie Etiologie - facteurs hormonaux - facteurs génétiques - facteurs environnementaux

50 II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Immunologie = activation polyclonale B - auto-Ac (FR, AAN, AC antikératine) - complexes immuns pathogènes - cytokines proinflammatoires HS type III

51 II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Diagnostic - clinique (radiologique) -Immunologique: FR peu dAC anti ADN

52 Facteurs rhumatoïdes: FR Auto AC anti-Ig - retrouvés dans PR - souvent IgM (IgG, IgA) - présence dans autres pathologies Techniques de détection - agglutination Latex - R. de Waaler Rose - précipitation dIgG agrégées - ELISA ou RIA en phase solide Détermination quantitative - atteinte articulaire - manifestations extraarticulaires - efficacité traitement

53 II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Traitement AINS Antirhumatismaux Anti-inflammatoires stéroïdiens IS Anticytokines

54 III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE (0.5 à 1.5 ) anomalies LcT anomalies LcB ADN Histones ARN Ag nucl. sol. Cellules de Hargraves AC antinucléaires Clinique Etiologie Immunologie

55 III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Pathogénie Dépôt dimmuncomplexes: HS type III coagulation (Syndrome des antiphospholipides) lupus anticoagulant Lupus induit

56 Anticorps antiphospholipides (APL) APL Anticardiolipines Autres anticorps antiphospholipides Anticoagulant circulant (Antiprothrombinase) Syndrome des antiphospholipides primitif LED Maladies autoimmunes Syphilis Lyme Maladies infectieuses Cancer Hémopathies Autres

57 III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Traitement AINS antimalariques CS ± IS

58 EVENTAIL DES MALADIES AUTOIMMUNES Thyroïdite de Hashimoto Myxoedème primaire Anémie pernicieuse Maladie dAddison Diabète sucré insulino-dépendant Pemphigoîde Sclérose en plaques Anémie hémolytique autoimmune Purpura thrombocytopénique Hépatite (HBs Ag négatif) chronique active Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie Lupus érythémateux disséminé Spécifique dorganes Non - spécifique dorganes


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