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Jean-Pascal Machiels Service doncologie médicale Toxicité commune des agents de chimiothérapie.

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1 Jean-Pascal Machiels Service doncologie médicale Toxicité commune des agents de chimiothérapie

2 CHIMIOTHERAPIE Synthèse des PurinesNucléotides ADN ARN Protéines et des PurinesNucléotides ADN ARN Protéines et desPyrimidines INHIBITION DE SYNTHÈSE DE LADN INHIBITION DES MICROTUBULES ANTIMETABOLITESANALOGUES des BASES des BASES PURIQUES et PYRIMIDIQUES5-Fluoro-uracile Capécitabine MethotretatePemetrexedGemcitabine AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ADN DE L ADN Cyclophosphamide Adriamycine Cyclophosphamide Adriamycine Ifosfamide Ifosfamide Sels de Platine Bleomycine Sels de Platine Bleomycine BCNU Etoposide BCNU Etoposide ALCALOÏDES DE LA PERVENCHEVinblastineVincristineTAXANESTaxolTaxotèreCabazitaxel N N N N N N MODIFICATIONS DE L ADN

3 PRATIQUEMENT perte de cheveux perte de cheveux nausée, vomissements, constipation nausée, vomissements, constipation mucite mucite fatigue fatigue fièvre: urgence fièvre: urgence saignements: urgence saignements: urgence + toxicités spécifiques + toxicités spécifiques

4 TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0 GRADEDEGRE DE TOXICITEUN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE GRADE 0Absence de toxicitéTaux normal de neutrophiles GRADE 1Toxicité légère> 1500 neutrop /mm3 GRADE 2Toxicité modéréeEntre 1000 et 1500 neutro/mm3 GRADE 3Toxicité sévèreEntre 500 et 1000 neutro/mm3 GRADE 4Toxicité mettant le patient en danger< 500 neutro/mm3 GRADE 5Décès

5 EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIE Délai dapparition Effets commun à la plupart des produits plupart des produits Quelques heures à- Nausées/ vomissements quelques jours - Nécrose tissulaire au point d injection - Phlébite - Hypersensibilité immédiate - Rash cutané

6 CV = Centre de Vomissement ZN = Zone gachette des microrécepteurs Tronc Cérébral Activation des Nerfs vague et splanchniques Libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines Chimio SNC N. Vague efférent: réflexe de vomissementTubeDigestif CV ZG

7 ANTIEMETIQUES n Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P) - Central - Vomissements immédiats et retardés - aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL) n Mediateurs : récepteur à la HT3 (sérotonine) - Localisation périphérique - Vomissements immédiats - Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV)

8 NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE BCNU CarboplatineBléomycine Cisplatine (>50mg/m 2 )Cytosar (> 1g/m 2 )Vinblastine CyclophosphamideAdriamycineVincristine (>1,5g/m 2 ) (>60mg/m 2 ) DTIC (>500mg/m 2 )CamptoVinorelbine StreptozocinMéthotrexate (>1,5g/m 2 ) (>1,5g/m 2 ) MustineProcarbazine (orale) MustineProcarbazine (orale) > 90% > 60% 90% > 60% < 10%

9 TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements immédiats Chimio modérément émétisante Antagoniste 5-HT 3 x 1, J1 ou J1, J2, J3 Dexamethasone 20 mg Chimio peu émétisante Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent

10 TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements immédiats Vomissements immédiats Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…) Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…) Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1 Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1 J1, J2, J3 J1, J2, J3 Antagoniste 5-HT 3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. Antagoniste 5-HT 3 (Zofran, Novaban, Kytril,..J1 Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV) (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV)

11 ANTIEMETIQUES à DOMICILE n Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone) n Metoclopramide 20 mg4x jour n Alizapride mg 3x jour n Haloperidol 1,5 - 5 mgau coucher

12 TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements différés Vomissements différés - Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os - Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os - Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis 4 mg/12h, 2 jours 4 mg/12h, 2 jours Vomissements anticipés Vomissements anticipés - Lorazépam - Lorazépam - Somnifère la veille - Thérapie comportementale

13 TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Deshydratation Deshydratation Médicaments oraux Médicaments oraux Conseils diététiques Conseils diététiques Combiner les anti-émétiques Combiner les anti-émétiques

14 EFFETS TOXIQUES PRECOCES DE LA CHIMIOTHERAPIE Quelques jours à Leucopénie quelques semaines Thrombopénie Anémie Anémie Alopécie: anthracyclines, taxanes Mucite MuciteFatigue Délai dapparition Effets commun à la plupart des produits plupart des produits

15 Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux - Infections25-35% - Fièvre paranéoplasique7-30% - Maladie de système non néoplasiques associées10-20% - Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes5% - Autres causes 5% - Indéterminée15-30%

16 La neutropénie fébrile: définitions - Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus dune heure supérieure à 38°C - Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3 Corticoides et neutropénie

17 La neutropénie fébrile: définitions - Neutropénie « courte »= tumeurs solides - Neutropénie « longue »= tumeurs hématologiques

18 Cas clinique Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle durgence pour de la fièvre. Létat général est excellent. Lexamen clinique est normal. La température est à 38,9°C.

19 La neutropénie fébrile Mise au point - Que faites vous en salle durgence ?

20 Cas clinique Votre choix thérapeutique Augmentin Augmentin/ciproxine Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine

21 La neutropénie fébrile Les pathogènes - Gram-Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie - Gram+ Plus fréquemment depuis lintroduction - des -lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton Sipsas et al. Cancer 2005

22 La neutropénie fébrile Les germes résistants - Conséquence de lutilisation des AB larges spectres et des -lactams à large spectre: carbapenems - Gram-Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter species Stenotrophomonas maltophila - Gram +Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidis Streptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant Sipsas et al. Cancer 2005

23 La neutropénie fébrile Les pathogènes - Anaérobes< 5% Y penser si: colite neutropénique, infections intraabdominales abcès périrectaux abcès peridontaux …..

24 La neutropénie fébrile Les infections fongiques: quand y penser ? - Neutropénie sévère et prolongée - Utilisation dantibiotique à large spectre - Utilisation de corticoïdes - Age avancé - Lourdeur de la chimiothérapie - Cathéter central - Sévérité de la pathologie sous-jacente Sipsas et al. Cancer 2005

25 La neutropénie fébrile Les infections fongiques - Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter - Primaire ou secondaire - albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis - résistance aux azolés apparaissent - Aspergillose:- invasive - sinus et poumon puis disséminé A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie

26 La neutropénie fébrile Traitement - Rapidement avant le résultat des cultures - AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®) - Ceftazidine (Glazidim ®) ou céfépime - Carbapenems - Quinolone en monothérapie: controversé - Aminoglycoside monothérapie: NON - Monothérapie - Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas) Sipsas et al. Cancer 2005

27 La neutropénie fébrile Traitement - AB + Vancomycine demblée: NON sauf …. - uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans - suspicion clinique - AB + Aminoglycoside demblée: NON sauf ….

28 La neutropénie fébrile Low-risk - Antibiotique oral : augmentin/ciproxine Qui le fait ?

29 La neutropénie fébrile risque - Extend of illness Score - No symptoms5 - Mild symptoms5 - Moderate symptoms3 - No hypotension5 - No chronic obstructive pulmonary disease4 - Solid tumor or non-fungal infection4 - No dehydratation3 - Outpatient at onset of fever3 - Age < 602 score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses Klastersky JCO 2000

30 Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia Intravenous AB In patient (60) Oral AB Out patient (66) Death10 Serious complications01 Intolerance to AB03 Persistance of fever56 Mean cost per episode ( £ ) Mean nursing hours per episode2111 Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003

31 La neutropénie fébrile Traitement: low risk - Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants - Stabilisation à lhôpital et puis traitement domicile -Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine ®) - Les patients doivent venir à lhôpital au diagnostic, habiter prêt de lhôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre …

32 F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL

33 Cas clinique Question Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Trois jours après ladmission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3. Létat général du patient est excellent et lexamen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C

34 Cas clinique Question Votre choix thérapeutique Carbapenem Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine

35 Cas clinique Question Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Cinq jours après ladmission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3. Létat général du patient est excellent et lexamen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C

36 Cas clinique Question Votre choix thérapeutique Carbapenem Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine

37 La neutropénie fébrile Réponse au traitement - 2 jours quand low risk jours - On ne change pas lantibiotique même si le patient continue à chauffer: - si le patient reste en bon état général - neutropénie courte - absence dautres symptômes - On change antibiotique: - si germe résistant apparaît, - le patient se dégrade, - infection spécifique apparaît Sipsas et al. Cancer 2005

38 La neutropénie fébrile Réponse au traitement - Persistance de la fièvre - Causes: - Abcès, endocardite,… - Infection fongique - Germes résistants (toxo, virus, … - Causes non-infectieuses - A discuter: - Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement - Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé Sipsas et al. Cancer 2005

39 La neutropénie fébrile Réponse au traitement - Patient - Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative - Clinique négative STOP AB - Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction - Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue: controversé Sipsas et al. Cancer 2005

40 La neutropénie fébrile La bactériémie - 30 % des malades - Mortalité plus élevée: - importance de les prédire - peu de données pour les tumeurs solides - BUT : prédiction des complications des neutropénies fébriles en fonction de la présence ou pas dune bactériémie Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

41 La neutropénie fébrile La bactériémie MORTALITE PAS de bactériémie Bactériémie - Solides 3% 9% - Hématologiques 4% 13% COMPLICATIONS NON LETHALES 14% 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

42 La neutropénie fébrile La bactériémie MORTALITE - Polymicrobienne13% - Gram + 5% - Gram - 18% - E. Coli18% - Klebsiella10% - Pseudomonas 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007

43 TOXICITÉS VISCÉRALES Reins= Cisplatine Reins= Cisplatine Méthotrexate Méthotrexate Vessie = Cyclophosphamide Vessie = Cyclophosphamide Ifosfamide Ifosfamide Poumons = Bléomycine, Bulsulfan

44 TOXICITÉS VISCÉRALES Syndrome main/pied =Doxorubicine liposomiale (Caelyx) Capecitabine (Xeloda) Diarrhée = Irinotecan (CPT-11) Diarrhée = Irinotecan (CPT-11) Perméabilité vasculaire = Taxanes (docetaxel,paclitaxel)

45 TOXICITÉS VISCÉRALES Cœur= Anthracyclines Doxorubicine 500 mg/m2 Epirubicine 1000 mg/m2 Polynévrite = Taxanes: docetaxel, paclitaxel Polynévrite = Taxanes: docetaxel, paclitaxel Vinca alcaloides: vincristine,… Vinca alcaloides: vincristine,… Cisplatine, Oxaliplatine (froid) Cisplatine, Oxaliplatine (froid) Perte daudition = Cisplatine Perte daudition = Cisplatine

46 La douleur 60 % des patients vont présenter des douleurs 60 % des patients vont présenter des douleurs significatives significatives 25 % des patients vont décéder avec des douleurs 25 % des patients vont décéder avec des douleurs non soulagées non soulagées Douleur par destruction des tissus Douleur par destruction des tissus Douleur neuropathique Douleur neuropathique Composante psychologique Composante psychologique

47 Evaluation de la douleur Anamnèse Anamnèse Examen clinique ! Examen clinique ! Anamnèse des traitement antalgiques: Anamnèse des traitement antalgiques: - prise des médicaments - prévenir plutôt que guérir Echelle de 1 à 10 Echelle de 1 à 10

48 La douleur Niveau 1: Non opioïde: Niveau 1: Non opioïde: - Paracetamol - Anti-inflammatoires Niveau 2: Opioïdes faibles: Niveau 2: Opioïdes faibles: - Dafalgan codéine - Tramadol (contramal) Niveau 3: Opioïdes forts: Niveau 3: Opioïdes forts: - Morphine

49 La douleur: la morphine Effets secondaires: Effets secondaires: - constipation ! - myoclonie - etc A combiner avec les antalgiques de niveau 1 A combiner avec les antalgiques de niveau 1 Sirop de morphine, MS direct Sirop de morphine, MS direct MS Contin, Durogesic (fentanyl) MS Contin, Durogesic (fentanyl)

50 la morphine: les équivalences 1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os 1 mg IV = 1,5 mgr S/C = 3 mg per os 20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os 20 mg IV = 30 mg S/C = 60 per os Morphine (MS direct, sirop, …): par 4h Morphine (MS direct, sirop, …): par 4h MS contin: agit 12h MS contin: agit 12h 1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin 1 mg de morphine per os = 1 mg de MS contin

51 la morphine: les équivalences Durogesic: 72 h, ! bien coller dans région adipeuse Durogesic: 72 h, ! bien coller dans région adipeuse 25 micro = 60 mgr de MS contin 25 micro = 60 mgr de MS contin

52 La douleur: la morphine INTERDOSE: 1/6 de la dose journalière 1/6 de la dose journalière Débuter courte durée action, titrer la dose et puis Débuter courte durée action, titrer la dose et puis passer à une forme retard passer à une forme retard quand douloureux: changer la forme pfs soulage quand douloureux: changer la forme pfs soulage

53 Exercice Un patient est traité à dose optimale de dafalgan (4gr par jour) et de tramadol (contramal). Il est atteint dun adénocarcinome de prostate avec métastases osseuses. Depuis 2 semaines, il a des douleurs nocturnes qui le réveillent ? Que faire ?

54 Exercice RadiothérapieAINS Débuter la morphine Vous décidez de débuter la morphine Quelle dose et comment ?

55 Exercice Vous décider de donner 5 mgr de sirop de morphine toutes les 4 heures, le patient était encore légèrement douloureux et il a pris 3 interdoses de 5 mg. Sous vos conseils, il prend maintenant 10 mg toutes les 4 heures, il est soulagé Que proposer ?

56 Exercice Tout se passe bien pendant 2 mois. Malheureusement, la maladie progresse et il est de nouveau douloureux malgré quil prend MS contin 30 mg matin et soir Que faire ?

57 Exercice Il prend 60 mg MS contin matin et soir mais Développe une intolérance digestive Que faire ? Quelle est la dose équivalente IV, S/C, transdermique ?

58 Exercice Dose en patch Durogesic: 50 IV 40 mg SC 60 mg

59 Autres Douleur neuropathique Douleur osseuse Techniques anesthésiques

60 MERCI !


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