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Dr Naceur ABDELLI Service dHépato-Gastroentérologie Centre Hospitalier de Chalons en Champagne Conduite à tenir devant une hyperferritinémie.

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1 Dr Naceur ABDELLI Service dHépato-Gastroentérologie Centre Hospitalier de Chalons en Champagne Conduite à tenir devant une hyperferritinémie

2 Explorer Classer Traiter

3 ° Stock en fer : 5 g 3 g : hémoglobine des globules rouges 2 g : - foie - muscles - échanges enzymatiques ° Circuit fermé : entrée = sortie - entrée : mg / jour - pertes : mg / jour (selles, sueur, urines) sauf femme :règles, grossesse, accouchement, allaitement Donc, pour toute entrée de fer supérieure à 1 mg / j, le fer saccumule dans les organes. METABOLISME DU FER

4 Daprès Andrews NC. NEJM culot globulaire = 200 mg de fer Pertes de fer (1-2 mg/j) Pertes de sang Desquamation… METABOLISME DU FER (Ferritine) (Ferroportine)

5 METABOLISME NORMAL DU FER Hepcidine FOIE 1 -2 mg ABSORPTION TRANSPORT TRANSFERRINE 30 % MOELLE OSSEUSE FER O2 SYNTHESE Hb RESERVES 5 g APPORT DIGESTIF 20 mg PERTES 1 mg (+ 18) Si règles, grossesses, accouchements, allaitement, dons du sang absorption = pertes entrée = sortie (circuit fermé) TUBE DIGESTIFORGANISME

6 Ferritine Protéine de stockage du fer Protéine de stockage du fer (hépatocytes et système macrophagique) Protéine de la réaction inflammatoire Protéine de la réaction inflammatoire 2 principaux mécanismes dhyperferritinémie 2 principaux mécanismes dhyperferritinémie Lyse cellulaire (hépatique et musculaire) Lyse cellulaire (hépatique et musculaire) Augmentation de synthèse (alcool,inflammation,génétique) Augmentation de synthèse (alcool,inflammation,génétique)

7 Hyperferritinémie 300 µg/L (Homme) 200 µg/L (Femme) Mais Zone de normalité étendue Zone de normalité étendue Ne pas méconnaître une hyperferritinémie Ne pas méconnaître une hyperferritinémiemodérée

8 La clé du diagnostic La saturation de la transferrine Elevée Normale (ou basse)

9 Saturation Normale (<45%)Hyperferritinémie

10 2 diagnostics fréquents diagnostics rares Hyperferritinémie dysmétabolique Syndrome inflammatoire Mutation en ferroportine Maladie de Gaucher Acéruloplasminémie héréditaire Porphyrie cutanée tardive Autres causes sans surcharge viscérale en fer Hyperferritinémies à saturation normale

11 Hyperferritinémies à saturation normale : Syndrome inflammatoire Hyperferritinémie habituellement modérée (< 500 μg/l) Hyperferritinémie habituellement modérée (< 500 μg/l) Hyposidérémie et baisse de la saturation de la transferrine Hyposidérémie et baisse de la saturation de la transferrine Dosage de la CRP +++ Dosage de la CRP +++

12 Hyperferritinémies à saturation normale : Hyperferritinémie dysmétabolique Hépatosidérose dysmétabolique » Hépatosidérose dysmétabolique » = diagnostic différentiel le plus fréquent de lhémochromatose Hyperferritinémie franche ( μg/l) Hyperferritinémie franche ( μg/l) Sat Tf normale Sat Tf normale CHF modérée (<120 μmol/g) : IRM++ CHF modérée (<120 μmol/g) : IRM++

13 Homme 45 ans 80kg (1,68) Ferritine : 1100 Saturation : 40% DNID Hypercholestérolémie Hyperferritinémie dysmétabolique Hépatosidérose dysmétabolique Surcharge en fer:Modérée (<2 g)

14 Concentration Hépatique en Fer < 3 fois Limite Sup. Normale (=<120µmol/g)

15 Hyperferritinémies à saturation normale : Hyperferritinémie dysmétabolique Terrain polymétabolique Terrain polymétabolique Surcharge pondérale Surcharge pondérale Dyslipidémie Dyslipidémie Diabète de type 2 Diabète de type 2 HTA HTA Hyperuricémie Hyperuricémie

16 Hyperferritinémies à saturation normale : Surcharge en fer par mutation en ferroportine Protéine impliquée dans la sortie du fer des entérocytes ou des macrophages Protéine impliquée dans la sortie du fer des entérocytes ou des macrophages Surcharge en fer des sujets noirs africains ou américains, relativement fréquente Surcharge en fer des sujets noirs africains ou américains, relativement fréquente

17 (transmission dominante) Ferritine chez parents du premier degré Mutation en Ferroportine (Hémochromatose de type 4)

18 Hyperferritinémies à saturation normale : Surcharge en fer par mutation en ferroportine Hyperferritinémie marquée possible dès lenfance Hyperferritinémie marquée possible dès lenfance Expression clinique de survenue tardive et de sévérité modérée (surcharge en fer macrophagique++) Expression clinique de survenue tardive et de sévérité modérée (surcharge en fer macrophagique++) Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++ Surcharge hépatocytaire et kupférienne ++ Traitement : saignées (tolérance +/-) Traitement : saignées (tolérance +/-)

19 Homme 48 ans Asthénie Ferritine : 2500 Saturation : 42% Surcharge en fer importante ++ Mutation en Ferroportine

20 IRM Concentration Hépatique en Fer: 300 µmol/g

21 Hyperferritinémies à saturation normale : Traitement hépatosidérose dysmétabolique 300 ml /15 jours Ferritine~100 6 mois 12 saignées 3,6 litres 1,8 g de fer

22 Hyperferritinémies à saturation normale: Situations sans surcharge viscérale en fer Maladie de Maladie de Diagnostic : biopsie hépatique Diagnostic : biopsie hépatique cellule de Gaucher cellule de Gaucher Pas de surcharge hépatique ou viscérale en fer +++ Pas de surcharge hépatique ou viscérale en fer +++ GAUCHER

23 Femme 34 ans Hépato-splénomégalie Bicytopénie plaquettes 3400 blancs HTP = 0 Ferritine : 1180Sat. Tf : 33% GAUCHER

24 Hyperferritinémies à saturation normale : Acéruloplasminémie héréditaire Mutation du gène de la céruloplasmine Mutation du gène de la céruloplasmine Protéine intervenant dans la sortie du fer Protéine intervenant dans la sortie du fer des cellules parenchymateuses (activité ferroxidase) Fe2+ Fe3+ (capté par la Tf plasmatique) Surcharge en fer viscérale diffuse Surcharge en fer viscérale diffuse (localisation cérébrale++)

25 Hyperferritinémies à saturation normale : Acéruloplasminémie héréditaire Expression clinique : Expression clinique : - Anémie - Signes neurologiques Signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse Signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse Dégénérescence rétinienne, démence progressive Dégénérescence rétinienne, démence progressive Traitement : Traitement : Saignées contre-indiquées Saignées contre-indiquées Déféroxamine (infusion SC prolongée) Déféroxamine (infusion SC prolongée)

26 Hyperferritinémies à saturation normale : Porphyrie cutanée tardive Surcharge hépatique en fer modérée Surcharge hépatique en fer modérée Manifestations cutanées ++, améliorées par les saignées Manifestations cutanées ++, améliorées par les saignées Facteurs déclenchants : alcool, médicaments Facteurs déclenchants : alcool, médicaments Rôle des virus hépatotropes Rôle des virus hépatotropes Association PCT / mutation C282Y Association PCT / mutation C282Y

27 Hyperferritinémies à saturation normale: Situations sans surcharge viscérale en fer Le syndrome hyperferritinémie-cataracte Le syndrome hyperferritinémie-cataracte mutation ARNm L Ferritine / autosomique dominant Le syndrome dactivation macrophagique Le syndrome dactivation macrophagique EBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivites EBV, HSV, HIV, néoplasies, connectivites Autres: Autres: Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++) Maladie de Still (ferritine svt très élevéé++) Hyperthyroïdie Hyperthyroïdie Pathologies malignes viscérales Pathologies malignes viscérales Hémopathies malignes Hémopathies malignes

28 Hyperferritinémie Saturation élevée (> 60%)

29 Hyperferritinémies à saturation élevée Cytolyse Cytolyse Ethylisme chronique Ethylisme chronique Hémochromatose liée au gène HFE Hémochromatose liée au gène HFE Autres types dhémochromatose Autres types dhémochromatose Transfusions massives et dysérythropoïèse Transfusions massives et dysérythropoïèse

30 Hyperferritinémies à saturation élevée : Transfusions massives et dysérythropoïèse Antécédents récents… ou anciens de Antécédents récents… ou anciens de maladies hématologiques et de Transfusions massives Causes hématologiques

31 2 diagnostics fréquents 2 diagnostics rares Hyperferritinémies à saturation élevée Cytolyse = Hépatites Hémo. HFE ( Hémo. type 1) : C282Y/C282Y (Hémo. Juvénile) Hémo.Type 2 Hémo.Type 3

32 Hyperferritinémies à saturation élevée : Cytolyse Hépatique : Hépatique : - hépatite aiguë ++ - hépatite chronique transaminases Musculaire : myolyse cardiaque ou périphérique (rhabdomyolyse) Musculaire : myolyse cardiaque ou périphérique (rhabdomyolyse) CPK, aldolase, ASAT>ALAT

33 Hyperferritinémies à saturation élevée : Ethylisme chronique Hyperferritinémie (parfois >1000μg/l) en Hyperferritinémie (parfois >1000μg/l) en labsence de toute cytolyse et de surcharge en fer Stimulation de la synthèse de la ferritine par lalcool Stimulation de la synthèse de la ferritine par lalcool Hypersidérémie dans la moitié des cas Hypersidérémie dans la moitié des cas

34 CLASSIFICATION GENETIQUE Hyperferritinémies à saturation élevée : Surcharges en fer chronique génétique

35 RTf2 Hémojuvéline Hepcidine 2A HFE Type 1 Type 3 Ferroportine Type 4 Type 2 JUVENILE 2B

36 HFE chr. 6 chr. 7 Ferroportine chr. 2 Hémojuvéline Hepcidine juvénile C 282 Y chr. 1 juvénile chr. 19 RTf2 Récepteur Transferrine 2 autres…

37 Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatose de type 1 (liée à HFE) Ferritine svt > 1000 et Ferritine svt > 1000 et Sat Tf >80% (N 80% (N<45%) Homozygotie C282Y Homozygotie C282Y Transmission autosomique récessive Transmission autosomique récessive Pénétrance incomplète Pénétrance incomplète

38 Physiopathologie Hémochromatose HFE Saturation de la Transferrine > 60 % Ferritinémie Fer alimentaire Foie Autres organes. Articulations. Cœur. Glandes endocrines. Peau…

39 HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFE (PLUS DHEPCIDINE car HFE1) TRANSPORT TRANSFERRINE % (congénital) MOELLE OSSEUSE O2 Fer SYNTHESE Hb SURCHARGE g 5 mg ABSORPTION APPORT DIGESTIF 20 mg PERTES 1 mg (+ 14) HFE 1 foie, glandes endocrines, pancréas, articulations, cœur, peau Si règles, grossesses, accouchements, allaitement, dons du sang maladie entrée > sortie FOIE

40 Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatose de type 1 (liée à HFE) Intérêts du dosage de la ferritine : Intérêts du dosage de la ferritine : Quantification de la surcharge en fer Quantification de la surcharge en fer Ferritinémie Concentration hépatique en fer Evaluation pronostique Evaluation pronostique Valeur décisionnelle thérapeutique Valeur décisionnelle thérapeutique Suivi de lefficacité du traitement Suivi de lefficacité du traitement

41 Dosage de la ferritine : 5 stades ST f Ferritine Qualité de vie ST f Risquevital Ferritine ST f Qualité de vie 1 ST f >45% Anomalie génétique sat Surcharge en fer Symptômes

42 ! Ferritine 1000 Foie (transaminases, écho.) Pancréas (glycémie) Os (ostéodensitométrie) Gonades (testostéronémie) Coeur (écho.) Stades 2, 3 Dosage de la ferritine: indication des explorations Stade 4

43 0 1 Sat.Tf 2 F erritine Sat.Tf 3 F erritine Qualité de vie Sat.Tf 4 Risque vital F erritine Qualité de vie Sat.Tf Suivi prétraitementnt Traitement et son suivi Dosage de la ferritine : indication et suivi du traitement déplétif

44 IRON STORES 7ml/kg/semaine STOCK de FER Ferritine 50 (550ml)

45 IRON STORES Début des saignées STOCK de FER 50 Ferritine «Désaturation» Tous les mois 300 (H) 200 (F) Toutes les 2 saignées

46 Sat.Tf F erritine Qualité de vie Sat.T f Risque vital F erritine Sat.T f Qualité de vie Evaluation clinique / 3 ans / an STf + Ferritinémie / 3 ans / an Evaluation biologique Suivi prétraitement

47 Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatose de type 1 (liée à HFE) Hétérozygotie composite C282Y/H63D Hétérozygotie composite C282Y/H63D Ferritine et Sat Tf modérément élevées Ferritine et Sat Tf modérément élevées (sauf co-facteurs : Alcool, sd métabolique)

48 Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatoses non liées à HFE Hémochromatose juvénile Hémochromatose juvénile (hémochromatose de type 2) (hémochromatose de type 2) Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente) Gène HJV, Chr 1 : type 2a (la plus fréquente) Gène HAMP, Chr 19 : type 2b Gène HAMP, Chr 19 : type 2b Transmission autosomique récessive Transmission autosomique récessive Expression clinique vers lâge de 20 ans Expression clinique vers lâge de 20 ans Atteinte cardiaque et hypophysaire ++ Atteinte cardiaque et hypophysaire ++ Atteinte hépatique et diabète + Atteinte hépatique et diabète + Traitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamine Traitement : déplétion sanguine intensive +/- déféroxamine

49 Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatoses non liées à HFE Hémochromatose par mutation du Hémochromatose par mutation du récepteur de la transferrine de type 2 (hémocromatose de type 3) Récepteur dexpression essentiellement hépatocytaire Récepteur dexpression essentiellement hépatocytaire Transmission autosomique récessive Transmission autosomique récessive Tableau superposable à lhémochromatose HFE, expression plus précoce possible Tableau superposable à lhémochromatose HFE, expression plus précoce possible Traitement : saignées Traitement : saignées Une forme particulière de surcharge en fer par mutation en ferroportine (hémochromatose de type 4) Une forme particulière de surcharge en fer par mutation en ferroportine (hémochromatose de type 4)

50 C 282 Y = hétérozygote (= normal) = Hémo. type 2 ou 3 C 282 Y = sujet «normal» ou Hyperferritinémies à saturation élevée : Hémochromatoses non liées à HFE

51 M utation du Récepteur 2 de la Transferrine <30 ans >30 ans (Mutation Hémojuvéline ou Hepcidine) (Hémo. Juvénile) Hémo.Type 2 Hémo.Type 3 Dg génétique « Facile »« Difficile »

52 Conclusions: Hyperferritinémie 8 Diagnostics 1 Traitement 6 Clés

53 Ferritine ± ++ 0 N N =Hémo. Dysmétabolisme = Hépatite = Inflammation =Hémo. type1 2 Gaucher Ferroportine (Hémo. type 4) =Hémo. type 2 ou 3 0 ou 1 Sat. Tf ? Transa.? CRP ? Fer hépatique ? (IRM/PBH/ saignées) C282Y? Hb : pas danémie N

54 MERCI DE VOTRE ATTENTION ! HFE RTf2 Hémojuvéline Hepcidine C282Y Recharge en Hepcidine… Déférasirox (Exjade®) ?


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