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Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l infection VIH M. Revest, CHU Rennes Paramédicaux, 18 juin 2013 DIU des grands lacs, Bujumbura.

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1 Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l infection VIH M. Revest, CHU Rennes Paramédicaux, 18 juin 2013 DIU des grands lacs, Bujumbura

2 Objectifs Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans linfection VIH Connaître (par cœur !) la classification OMS Connaître les mécanismes de lémergence de la résistance au traitements

3 Système immunitaire normal Protège lorganisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes : tube digestif ++ autres

4 2 mécanismes principaux/complémentaires –Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer) –Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire lymphocyte T CD4 : très riche en récepteurs CD4 rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

5 5 Lymphocytes T CD4 : chef d orchestre de la réponse immunitaire Lymphocytes T CD8 Lymphocytes B Cellules présentatrices dantigène (CPA) Cellules présentatrices dantigène (CPA) Lymphocytes T CD4 Natural Killer Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

6 Pourquoi les Ly CD4 sont ils la cible privilégiée du VIH ? Le VIH ne peut entrer dans une cellule que sil peut se fixer à un récepteur…CD4 Le VIH a besoin de pénétrer dans une cellule pour utiliser son noyau pour assurer sa propre réplication Le VIH ne peut pas se répliquer seul Après utilisation de son noyau le Ly CD4 meurt

7 Interaction VIH-CD4 Fusion Complète CD4 Attachement Interaction HR1-HR2 CXCR4 CCR5 VIH gp120 Ancrage CD4 Interaction co-récepteur CD4 VIH gp41

8 Infection VIH : fusion membranaire

9

10 10 Cytoplasme Transcription inverse Pénétration Récepteur CD4 Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 Adhésion fusion ADN viral linéaire non intégré Avec 2 LTR Avec 1 LTR ARNm non épissé ARNm multi-épissé Transcription Particule virale mature Membrane cellulaire Noyau Traduction Complexe de pré-intégration ADN proviral intégré Protéines de régulation VIH ADN viraux circulaires Bourgeonnement Action de la protéase Intégration Entrée Etapes essentielles du cycle de réplication du VIH Protéine de structure Assemblage Daprès Furtado M. N Engl J Med 1999; 340 :

11 Circulation sanguine ganglions rate tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides

12 Etapes initiales de l infection VIH

13 Niveaux relatifs Mois Stabilisation charge virale Primo-infection symptomatique 100,000 30, Infection chronique

14 Valeur prédictive du niveau de réplication virale

15 Diminution du nombre de CD4

16 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

17 Histoire naturelle

18 Histoire naturelle de l infection

19 Progression de la maladie HIV InfectionVIH Non progresseurs à long terme Progresseurs rapides Progresseurs typiques <3 ans 7-10 ans >10-15 ans CD4 normaux, stables 90 % <5 % <10 %

20 Évolution naturelle T4 Temps 1 à 6 mois3 à 15 ans Charge virale Primo-infection Contamination PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie OMS 3OMS 1OMS 4OMS 2

21 Classification OMS

22 Intérêts d une classification Prise en charge Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage dexpérience

23 Classification OMS Stade 1 : Asymptomatique Lymphadénopathie Activité normale Stade 2: Manif. cutanées mineures (prurigo, mycose ongles…) Inf. ORL répétées Perte poids < 10% Zona dans les 5 ans Activité normale

24 Stade 3 : Pneumopathies bactériennes sévères Candidose orale Leucoplasie chevelue Candidose vulvovaginale > 1 mois TB pulmonaire dans lannée Inf. bactériennes sévères (pneumopathies, pyomyosites…) Perte poids > 10% Diarrhée chronique > 1 mois Fièvre > 1 mois Alité < 50% le mois précédent Classification OMS

25 Stade 4: Kaposi, lymphome Wasting Sd Cryptococcose extra pulmonaire Herpès peau/muqueuse > 1 mois ou viscéral Candidose œsophage, trachée… TB extra pulmonaire Toxoplasmose cérébrale Encéphalopathie, démence, LEMP Infection à CMV (œil, TD, …) Pneumocystose Cryptosporidiose + diarrhée > 1 mois Septicémie à salmonelles mineures Et/ou Alitement > 50 % le mois précédent Classification OMS

26 OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 classification OMS

27 Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur lhistoire naturelle du VIH

28 Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans linfection VIH HAART restaure limmunité

29 Effet du HAART sur les manifestations cliniques HAART

30 Mécanismes de résistance Les mutations de résistance aux antirétroviraux

31 Conditions à lapparition de résistance: Persistance dune réplication virale En présence dantirétroviraux en « quantité insuffisante »

32 Traitement efficace pas de réplication virale sous traitement Pas démergence de résistance

33 Traitement partiellement efficace Souche R Initialement efficace MAIS… mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication nest pas entièrement contrôlée. Initialement efficace MAIS… mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication nest pas entièrement contrôlée.

34 Mécanismes impliqués dans lémergence des résistances Réplication virale en présence des antiviraux

35 Jouons un peu !

36 Classification OMS ? Candidose oesophagienne ? Stade 4 Herpès labial > 1 mois ? Stade 4 Lymphadénopathie généralisée ? Stade 1

37 Classification OMS ? Perte de poids < 10 kg ? Stade 2 Leucoplasie chevelue de la langue ? Stade 3 Candidose buccale persistante ? Stade 3

38 Classification OMS ? Tuberculose pulmonaire dans lannée ? Stade 3 Prurigo ? Stade 2 Tuberculose extra-pulmonaire ? Stade 4

39 Classification OMS ? Zona dans les 5 ans ? Stade 2 Fièvre > 1 mois ? Stade 3 Alitement > 50% du temps le mois précédent ? Stade 4 Diarrhée > 1 mois ? Stade 3


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