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ACIDOSE METABOLIQUE SEVERE DORIGINE TOXIQUE DG et PEC DESC de réanimation médicale DEBORD sophie Février 2009.

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1 ACIDOSE METABOLIQUE SEVERE DORIGINE TOXIQUE DG et PEC DESC de réanimation médicale DEBORD sophie Février 2009

2 ACIDOSE METABOLIQUE TA > 16 mmol/l Eliminer une Insuffisance Rénale AL > 2 mmol/l Transport O 2 compromis Hypoxie, Choc, CO, CN Médicamenteux ARV, Biguanides, INH Acidocétose Diabétique Alcoolique Jeûn prolongé Toxique Méthanol/Ethylène Glycol Aspirine TA Normal TA U [Na+K]-[Cl] > 0 Origine urinaire: acidose tubulaire TA U [Na+K]-[Cl] – Origine digestive

3 TA U [Na+K]-[Cl] > 0 Origine urinaire: ACIDOSE TUBULAIRE Type I Distale Défaut excrétion H + pHu inapproprié > 5.5 Hypokaliémie Héréditaire Néphrocalcinose Auto-immune Obstruction Urinaire Toxique Amphotéricine B Intoxication Vit D Lithium Type II Proximale Défaut résorption HCO 3- pHu variable selon aliment Hypokaliémie Test diagnostic pHu > 7,5 après charge HCO 3- Fanconi Enfant=héréditaire Adulte Myélome TétraCycline périmées Inh. Anhydrase carbonique Ifosfamide Type IV Distale Défaut sécrétion H+ et K+ Tube collecteur Hyperkaliémie Diabète Insuff surrénalienne Spironolactone

4 Ethylène glycol (EG) et Méthanol (M) Alcools parents non toxiques Alcools parents non toxiques Toxicité liée à loxydation par Toxicité liée à loxydation par lalcool déshydrogénase lalcool déshydrogénase laldéhyde déshydrogénase laldéhyde déshydrogénase

5 méthanol formate Toxicité rétinienne Scotome central Mydriase Œdème de rétine Ethylène glycol Glycolate Glyoxylate oxalate Tubulopathie Obstruction tubulaire par cristaux doxalate Oligurie hématurie Toxicité des métabolites Toxicité des métabolites ADH

6 Cinétique Cinétique Absorption rapide Absorption rapide Pic dans les 2 h Pic dans les 2 h Clinique Clinique précoce: sédation et ébriété précoce: sédation et ébriété tardive: tardive: Tachypnée de küssmaul Tachypnée de küssmaul Troubles visuels (M) Troubles visuels (M) Trouble de conscience, paralysie des nerfs crâniens et tétanie par hypocalcémie ( EG) Trouble de conscience, paralysie des nerfs crâniens et tétanie par hypocalcémie ( EG) Insuffisance rénale ( EG) à J2/J3 Insuffisance rénale ( EG) à J2/J3

7 paraclinique paraclinique Trou anionique augmenté (peu dautres causes dacidose métabolique à TA élevé sans AL) Trou anionique augmenté (peu dautres causes dacidose métabolique à TA élevé sans AL) acides carboxyliques acides carboxyliques acide lactique secondaire au blocage du cycle de krebs acide lactique secondaire au blocage du cycle de krebs Trou osmotique augmenté: Trou osmotique augmenté: osmolarité mesurée-osmolarité calculée ( na x 2+gly/18+urée/2,8)> 10 osmolarité mesurée-osmolarité calculée ( na x 2+gly/18+urée/2,8)> 10 peu sensible peu sensible Car nombreuses équations différentes produisent différents trou osmotiques (-5 à +15 fonction des équations) (Hoffman J Toxicol Clin Toxicol 1993) Car nombreuses équations différentes produisent différents trou osmotiques (-5 à +15 fonction des équations) (Hoffman J Toxicol Clin Toxicol 1993) si tardif car métabolites dissociés au pH physiologique si tardif car métabolites dissociés au pH physiologique Insuffisance rénale Insuffisance rénale tubulopathie tubulopathie obstruction des tubules/ cristaux urinaires doxalate de calcium obstruction des tubules/ cristaux urinaires doxalate de calcium Hypocalcémie à lEG Hypocalcémie à lEG QT long QT long

8 Méthanolémie, ethylène glycol plasmatique Méthanolémie, ethylène glycol plasmatique chromatographie la plus robuste ( Fraser, Ther Drug Monit 2002) chromatographie la plus robuste ( Fraser, Ther Drug Monit 2002) faux positifs des méthodes enzymatiques (Malandain, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996) faux positifs des méthodes enzymatiques (Malandain, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996) Fluorescence urinaire ( peu se car tardive et peu spé) Fluorescence urinaire ( peu se car tardive et peu spé)

9 Traitement Traitement charbon activé inactif charbon activé inactif lavage gastrique si < 2h lavage gastrique si < 2h Hydratation Hydratation Polyurie osmotique Polyurie osmotique bicarbonates bicarbonates

10 Antidote /blocage de lalcool deshydrogénase: fomépizole ou éthanol? Antidote /blocage de lalcool deshydrogénase: fomépizole ou éthanol? administrer avant confirmation toxicologique administrer avant confirmation toxicologique éthanol: antidote traditionnel mais pas détude prospective éthanol: antidote traditionnel mais pas détude prospective affinité plus grande pour lalcool deshydrogénase que lEG et le M affinité plus grande pour lalcool deshydrogénase que lEG et le M faible coût faible coût 0,6 g/kg puis 50 à 150 mg/KG/H (obj éthanolémie: 1g/l) 0,6 g/kg puis 50 à 150 mg/KG/H (obj éthanolémie: 1g/l) Effets secondaires: ébriété, hypoglycémies Effets secondaires: ébriété, hypoglycémies fomépizole ++ fomépizole ++ Efficacité prouvée Efficacité prouvée dans les intox a lEG (Brent N Engl J Med 1999 ) dans les intox a lEG (Brent N Engl J Med 1999 ) Dans les intox au m (Brent, N Engl J Med 2001) Dans les intox au m (Brent, N Engl J Med 2001) 15 mg/kg puis 10 mg/kg/12H 15 mg/kg puis 10 mg/kg/12H peu deffets secondaires peu deffets secondaires

11 Hémodialyse: épure les métabolites Hémodialyse: épure les métabolites Acidose métabolique < 7,2 Acidose métabolique < 7,2 Insuffisance rénale ( Brent, Ann Emerg Med 2000) Insuffisance rénale ( Brent, Ann Emerg Med 2000) Etude prospective multicentrique, 19 patients ayant ingéré lEG Etude prospective multicentrique, 19 patients ayant ingéré lEG demi vie en présence de fomépizole:19,7 +/-1,3 demi vie en présence de fomépizole:19,7 +/-1,3 demi vie en labsence de fomépizole: 8,6+/- 1,1 demi vie en labsence de fomépizole: 8,6+/- 1,1 Elimination rénale directement proportionnelle à la fonction rénale estimée par la clairance de la créatininémie Elimination rénale directement proportionnelle à la fonction rénale estimée par la clairance de la créatininémie Seules voies délimination: rein et hémodialyse Seules voies délimination: rein et hémodialyse Fonction rénale et [ EG] initiale prédisent élimination donc hémodialyse Fonction rénale et [ EG] initiale prédisent élimination donc hémodialyse Trouble hydroélectrolytique Trouble hydroélectrolytique cofacteurs optimisent les voies non toxiques du métabolisme cofacteurs optimisent les voies non toxiques du métabolisme EG (acide glyoxylique en glycine) EG (acide glyoxylique en glycine) Vitamine B6 ou pyridoxine : 100mg/j Vitamine B6 ou pyridoxine : 100mg/j Vitamine B1 ou thiamine Vitamine B1 ou thiamine M (acide formique en CO2) M (acide formique en CO2) Vitamine B9 ou acide folique:50mg/6h Vitamine B9 ou acide folique:50mg/6h

12 Aspirine Dose toxique: 10g Dose toxique: 10g Pic plasmatique:1h Pic plasmatique:1h Métabolisme: conjugaison hépatique à la glycine composés inactifs Métabolisme: conjugaison hépatique à la glycine composés inactifs Elimination rénale exclusive Elimination rénale exclusive Fixation protéique à 90% Fixation protéique à 90% Surdosage: Surdosage: retard de pic plasmatique entre 2h et 24H ( salicylémie / 2h jusquau pic) retard de pic plasmatique entre 2h et 24H ( salicylémie / 2h jusquau pic) Fraction libre importante Fraction libre importante

13 clinique clinique hyperthermie hyperthermie signes neurosensoriels signes neurosensoriels céphalées, bourdonnements, hypoacousie, vertiges céphalées, bourdonnements, hypoacousie, vertiges troubles de conscience, coma, convulsions troubles de conscience, coma, convulsions digestifs digestifs épigastralgies épigastralgies nausées, vomissements nausées, vomissements respiratoires respiratoires alcalose respiratoire par stimulation des centres bulbaires alcalose respiratoire par stimulation des centres bulbaires

14 Biologie Biologie Alcalose respiratoire puis acidose métabolique Alcalose respiratoire puis acidose métabolique Acide organique exogène Acide organique exogène Acidose lactique Acidose lactique Corps cétoniques ( activation de la lipolyse) Corps cétoniques ( activation de la lipolyse) Fuite de bicarbonates urinaires (compensation de lalcalose respiratoire initiale) Fuite de bicarbonates urinaires (compensation de lalcalose respiratoire initiale) Hyper puis hypoglycémie Hyper puis hypoglycémie Insuffisance rénale fonctionnelle Insuffisance rénale fonctionnelle Déficits en facteurs K (hépatotoxicité) Déficits en facteurs K (hépatotoxicité)

15 Traitement Traitement Lavage gastrique si précoce Lavage gastrique si précoce Charbon activé++ ( bonne absorption) Charbon activé++ ( bonne absorption) 1g/kg puis 0,5g/kg/4h 1g/kg puis 0,5g/kg/4h Alcalinisation++ Alcalinisation++ Diminuer [salicylate] intra cérébral Diminuer [salicylate] intra cérébral Favoriser lélimination urinaire du salicylate: obj pHu> 7, 5 Favoriser lélimination urinaire du salicylate: obj pHu> 7, 5 EER EER Salicylémie>900 mg/l Salicylémie>900 mg/l Acidose sévère Acidose sévère Trouble neuro Trouble neuro Insuffisance rénale Insuffisance rénale

16 HS S-S- S-S-

17 Acidose lactique et biguanides mécanisme daction mécanisme daction insulino résistance insulino résistance néoglucogénèse hépatique et rénale à partir dAL néoglucogénèse hépatique et rénale à partir dAL favorise lutilisation périphérique de glucose ( production glycolytique intestinale du lactate) favorise lutilisation périphérique de glucose ( production glycolytique intestinale du lactate) Pic entre 1 et 2h Pic entre 1 et 2h Libre Libre Elimination exclusivement rénale sous forme inchangée Elimination exclusivement rénale sous forme inchangée

18 Circonstances de survenue ? Circonstances de survenue ? Non respect des CI++ Non respect des CI++ Diminution de la clairance du lactate Diminution de la clairance du lactate IHC ( déficit de la néoglugogénèse) IHC ( déficit de la néoglugogénèse) IR ( déficit de la néoglucogénèse et diminution de la clairance des biguanides) IR ( déficit de la néoglucogénèse et diminution de la clairance des biguanides) Situation dhypoxie Situation dhypoxie Pathologie intercurrente Pathologie intercurrente Surdosage (pas constant) Surdosage (pas constant) Rôle réel des biguanides? Rôle anecdotique? Rôle réel des biguanides? Rôle anecdotique? Même incidence dacidose lactique dans le DNID avec ou sans biguanide ( brown,JB, diabetes care 1998) Même incidence dacidose lactique dans le DNID avec ou sans biguanide ( brown,JB, diabetes care 1998) Biologie Biologie metforminémie metforminémie Traitement: EER Traitement: EER CVVHD: Cl 50 ml/min ( Barrueto, F, J Toxicol Clin Toxicol 2002) CVVHD: Cl 50 ml/min ( Barrueto, F, J Toxicol Clin Toxicol 2002) Hémodialyse intermittente: cl 68ml/min ( Lalau, JD, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989) Hémodialyse intermittente: cl 68ml/min ( Lalau, JD, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989)

19 ARV Physiopathologie Physiopathologie Toxicité mitochondriale Toxicité mitochondriale hyperlactatémie hyperlactatémie stéatose stéatose myopathie myopathie neuropathie neuropathie myelotoxicité myelotoxicité Pro apoptotique Pro apoptotique

20 ADN mitochondrial codant pour enzymes ADN mitochondrial codant pour enzymes glycolyse

21 Cliniques Cliniques Délai moyen : 8 mois Délai moyen : 8 mois Signes non spécifiques Signes non spécifiques claessens YE, critical care 2003

22 Mauvais pronostic Mauvais pronostic lactates> 9 mmol/l (claessens YE, critical care 2003) lactates> 9 mmol/l (claessens YE, critical care 2003) Traitement Traitement hémodialyse hémodialyse L carnitine? L carnitine? abaissée chez les patients VIH abaissée chez les patients VIH rôle: rôle: cofacteur du métabolisme aerobie mitochondrial cofacteur du métabolisme aerobie mitochondrial transport des ag dans la mitochondrie transport des ag dans la mitochondrie module lapoptose module lapoptose réversibilité de lAL > 10 mmol/l chez 3 patients sur 6 en début de traitement ( claessens crit care med 2002) réversibilité de lAL > 10 mmol/l chez 3 patients sur 6 en début de traitement ( claessens crit care med 2002) 50 à 100ml/Kg/j associé à la dialyse 50 à 100ml/Kg/j associé à la dialyse

23 Cyanures Sources Sources Ingérés ( labo danalyse, photo) Ingérés ( labo danalyse, photo) Inhalés++ ( combustion de polymère synthétiques et substances naturelles) Inhalés++ ( combustion de polymère synthétiques et substances naturelles) Premier plan dans la toxicité des fumées dincendie Physiopathologie Physiopathologie I° cytochrome oxydase mitochondriale I° cytochrome oxydase mitochondriale dose toxique: 40 mmol/l dose toxique: 40 mmol/l dose létale: 100 mmol/l dose létale: 100 mmol/l

24 Clinique: anoxie tissulaire Clinique: anoxie tissulaire Toxicité neurologique: céphalée, vertiges, coma, crises convulsives Toxicité neurologique: céphalée, vertiges, coma, crises convulsives Toxicité cardiaque: bradycardie, collapsus Toxicité cardiaque: bradycardie, collapsus Toxicité respiratoire: dyspnée, haleine damende amère, pas de cyanose Toxicité respiratoire: dyspnée, haleine damende amère, pas de cyanose Bio: diagnostic rétrospectif+++ Bio: diagnostic rétrospectif+++ Acide lactique Acide lactique Dosage sanguin Dosage sanguin colorimétrie: délai de 3 à 4h colorimétrie: délai de 3 à 4h chromatographie en phase gazeuse: pas en routine chromatographie en phase gazeuse: pas en routine

25 Traitement Traitement O2++ ( activité de la cytochrome oxydase) O2++ ( activité de la cytochrome oxydase) Charbon activé précoce dans les ingestions Charbon activé précoce dans les ingestions Antidotes: hydroxycobalamine et thiosulfate de sodium Antidotes: hydroxycobalamine et thiosulfate de sodium Efficaces et sans danger chez lanimal (Hall, J Emerg Med 1987) Efficaces et sans danger chez lanimal (Hall, J Emerg Med 1987) Hydroxycobalamine: Cyanokit ( Borron, Ann Emerg Med 2007) Hydroxycobalamine: Cyanokit ( Borron, Ann Emerg Med 2007) Fixation ion cyanure sur cobalamine ( vit B12) Fixation ion cyanure sur cobalamine ( vit B12) Administration empirique, 67% d survie Administration empirique, 67% d survie 5g ( jusque 15g) 5g ( jusque 15g) Pas deffets secondaires majeurs (coloration rose de la peau et des urines, hypertension) Pas deffets secondaires majeurs (coloration rose de la peau et des urines, hypertension) Thiosulfate de sodium Thiosulfate de sodium Inactivation irréversible en thiocyanate Inactivation irréversible en thiocyanate Action lente Action lente 8 à 12 g IVL, pas en même tps que cyanokit 8 à 12 g IVL, pas en même tps que cyanokit

26 Conclusion Diagnostic anamnestique et clinique Diagnostic anamnestique et clinique Traitement empirique++ Traitement empirique++


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