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Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, 34500 Béziers.

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1 Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, Béziers Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, Béziers

2 Corticoïdes et poumon en réanimation Rappels : les mécanismes daction Rappels : les mécanismes daction Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Corticoïdes et SDRA

3 Historique des corticoïdes Bénéfice de la cortisone dès 1949 (PR, prix Nobel, Hench et coll. Pro Staff Meet Mayo Clinic 1949 ; 24 : Bénéfice de la cortisone dès 1949 (PR, prix Nobel, Hench et coll. Pro Staff Meet Mayo Clinic 1949 ; 24 : Utilisation dans lasthme dès Randolph T et coll. J Allergy Clin Immunol 1950 ; 21 : Utilisation dans lasthme dès Randolph T et coll. J Allergy Clin Immunol 1950 ; 21 : Recommandations pour lasthme en National Asthma Education Program, Expert Panel Report, Publication N° Recommandations pour lasthme en National Asthma Education Program, Expert Panel Report, Publication N° Recommandations pour la BPCO en France en SPLF Revue des Maladies respiratoire 2003 ; 20 :cahier 2 N°3. Recommandations pour la BPCO en France en SPLF Revue des Maladies respiratoire 2003 ; 20 :cahier 2 N°3. Recommandations pour le SDRA en France publié en SPLF, SRLF, SPILF…Rev Mal Respir 2001 ; 18 : Recommandations pour le SDRA en France publié en SPLF, SRLF, SPILF…Rev Mal Respir 2001 ; 18 :

4 Mécanismes daction des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: Ray et al. Mol Endo 1999; 13:1855–1863.

5 Mécanismes daction des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire (GR) Jaffuel et al. Mol Pharmacol ; 55 : Transfection de cellules A549 et cos-1 avec le récepteur aux GC a)La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en labsence de DEX b) La fluorescence apparaît principalement dans le noyau après laddition de DEX A549Cos-1

6 Mécanismes daction des glucocorticoïdes Les mécanismes transcriptionnels (15) C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: De Bosscher et al. Endocrine Reviews 2003; 24 :

7 Mécanismes daction des glucocorticoïdes La transactivation C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25:

8 Mécanismes daction des glucocorticoïdes La transrépression C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25:

9 Mécanismes daction des glucocorticoïdes Efficacités transcriptionnelles des GC : elles ne sont pas identiques Jaffuel et al. Am J Respir Crit Care Med ; 162 : 57-63

10 Mécanismes daction des glucocorticoïdes Courbe dose réponse des GC / transactivation et transrépression C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: Les effets cliniques de la corticothérapie vont donc essentiellement résulter des activités transactivatrices et transrépressives. - Ces activités ne survenant pas au mêmes concentrations (la transactivation survenant pour des concentrations supérieures), il ny aura pas intérêt à aller au-delà de certaines concentrations sous peine de voir survenir des effets secondaires sans bénéfice supplémentaire…

11 Corticoïdes et poumon en réanimation Rappels : les mécanismes daction Rappels : les mécanismes daction Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Corticoïdes et SDRA

12 Global Initiative for ASTHMA Corticoïdes et Asthme Aigu grave Expert Panel report, National Heart Lung and Blood Institute, Publication N° Administration de 1 à 2 mg/kg déquivalent MP chez ladulte puis 60 à 80 mg toutes les 6 à 8 heures pendant…? -Voie per os et IV équivalente - Puis décroissance thérapeutique associée à une corticothérapie inhalée à la discrétion du praticien…..

13 Révision de la troisième Conférence de consensus en réanimation et médecine dUrgence de 1988 : Prise en charge des crises dasthme aiguës graves de ladulte et de lenfant (à lexclusion du nourrisson) LHer pour le groupe de travail, Réanimation 2002 ; 11 : 1-9 -Lintérêt de la prescription précoce et systématique des GC nest plus discuté et repose sur des arguments physiopathologiques bien établis : effets antiinflammatoires, augmentation du nombre des récepteurs bêta-2 à la surface des membranes cellulaires et de leur affinité aux bêta-2 agonistes, efficacité clinique dans un délai de 6 à 8 h (b). -Les posologies élevées sont inutiles (1-a). Les posologies recommandées sont de 1 à 2 mg/kg/j déquivalent MP (2-b). La durée optimale de ce traitement nest toujours pas clairement documentée. Si la voie intraveineuse reste la voie la plus utilisée, de nombreuses études tendent à prouver une équivalence de la voie orale (a). En labsence de contre-indication, la voie orale peut donc être utilisée (2-a). Les corticoïdes inhalés nont pas leur place chez ladulte.

14 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quid de lefficacité de la corticothérapie? Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : Bénéfice en terme de VEMS ( 6 études, 384 patients pour la voie systémique, 1 étude 94 patients pour la voie inhalée) : apparaît entre la 6 ème et 24 ème heure pour la voie systémique non significatif, apparaît entre la 6 ème et 24 ème heure pour la voie systémique non significatif, apparaît à la 3 ème heure pour la voie inhalée significatif apparaît à la 3 ème heure pour la voie inhalée significatif - Diminution de la fréquence des admissions (6 études 480 patients) : diminution de 32% des admission. diminution de 32% des admission. Pas de diminution des admissions par voie inhalée Pas de diminution des admissions par voie inhalée - Diminue la fréquence des réadmissions : il faut traiter 13 patients pour éviter une récidive. Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev ; 1 :CD Diminue le recours aux béta-agonistes. Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev ; 1 :CD

15 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Modalités de la corticothérapie? Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : Parentéral vs oral (4 études 157 patients) : pas de différence significative - Dose (6 études 377 patients) : tendance favorable aux moyennes et hautes dose vs faibles doses mais pas de différence hautes vs moyennes doses (VEMS 72 h) - MP 2mg/kg/jour = forte dose

16 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quelle dose de GC systémique ? Manser et al. The Cochrane Database 2001, Issue 1. Art. No.: CD études 344 patients, 96 faibles doses, 85 doses moyennes, 163 fortes doses. - Pas de différence en terme de VEMS (24 heure) - Pas de différence en terme deffets secondaires - MP faible dose = inférieure ou égale à 80mg/jour ; 80 mg < moyenne dose < 360 mg/j, forte dose = supérieure à 360 mg/jour.

17 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) Physiopathologie : AAG et inflammation bronchique

18 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes Flood-Page et al. J. Clin. Invest 2003 ; 112 : 1029–1036. Tenascine Lumicane Procollagène III contrôle Asthme NT Asthme + anti-IL-5

19 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes effet de la corticothérapie

20 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, remodelling, déséquilibre MMP-9/TIMP-1 MMP-9 : principale métalloprotéinase détruisant la matrice extra-cellulaire (clive collagène MMP-9 : principale métalloprotéinase détruisant la matrice extra-cellulaire (clive collagène types III, IV et V, elastine, fibronectine, laminine ; TIMP-1 étant son principal inhibiteur - A létat stable, chez lasthmatique non traité par GCi, TIMP-1 > MMP-9 le déséquilibre se majorant avec la sévérité de lasthme Remodelage des voies aériennes Remodelage des voies aériennes Mautino et al AJRCCMed 1999; 160:324 -Dans lAAG, MMP-9 >>>TIMP-1 Destruction de la matrice extra- cellulaire Destruction de la matrice extra- cellulaire Belleguic, Clin Exp Allergy ; 32 :217. Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 = Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 = Tanaka H, J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 : 900.

21 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG et inflammation bronchique : les neutrophiles et éosinophiles Lamblin et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 394–402 LBA réalisé chez 8 patients AAG intubé ventilé

22 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG et cinétique des médiateurs de linflammation Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190 Présent dès lintubation parfois encore plus élevés à lextubation

23 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, cinétique neutrophiles et éosinophiles Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190 Les neutrophiles augmentent (en labsence dinfection) et les éosinophiles baissent

24 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et récepteur béta 2 adrénergique Tan et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 28–35. Aziz et al. Chest 1999 ; 115:623–628.

25 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Durée du traitement et formes cliniques de lAAG Rodrigo et al. CHEST 2004 ; 125:1081–1102. « La durée de ce traitement nest pas toujours clairement documentée »

26 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave ASthme aigu de ladulte aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet exacerbations dasthme retenues pour létude

27 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave ASthme aigu de ladulte aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001

28 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Gravité de lasthme aux urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001

29 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Le traitement de lasthme aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001 Seulement 68 % des patients bénéficient dune corticothérapie systémique

30 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Le devenir des patients : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001 Près de 20% de transfert en réanimation

31 Corticoïdes et poumon en réanimation Rappels : les mécanismes daction Rappels : les mécanismes daction Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Corticoïdes et SDRA

32 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Recommandations pour la prise en charge de la BPCO, GOLD, NHLBI/WHO workshop report Oral or intravenous glucocorticoids are recommended as an addition to bronchodilatator therapy in the hospital management of acute exacerbation of COPD (evidence A) -The exact dose that should be recommended is not known but high doses are associated with a significant risk of side effects. -Thirty to 40 mg of oral prednisolone daily for 10 to 14 jours is a reasonable compromise between efficacy and safety (evidence D)

33 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Méta-analyse, Singh et al. Arch Intern Med 2002 ; 162 : Among the 8 studies that met all criteria, 5 found that significant improvement in forced expiratory volume in 1 second (>20%) was associated with steroid administration. -Two studies found improvement in clinically relevant outcomes. CONCLUSION : Short courses of systemic corticosteroids in acute exacerbations of COPD have been shown to improve spirometric outcomes (good-quality evidence) and clinical outcomes (good-quality evidence).

34 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Recommandations pour la prise en charge de la BPCO, SPLF argumentaire Le bon sens suggère quune réversibilité documentée de lobstruction bronchique doit inciter fortement à prescrire des corticoïdes (niveau C). - Le bon sens suggère quune réversibilité documentée de lobstruction bronchique doit inciter fortement à prescrire des corticoïdes (niveau C). - En labsence dune telle réversibilité, les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement. - En labsence dune telle réversibilité, les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement. - Sils le sont ce doit être à dose modérée (0.5 mg/kg/j déquivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C). - Sils le sont ce doit être à dose modérée (0.5 mg/kg/j déquivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C). - Les données disponibles ne concernent pas les décompensations sévères prises en charge en réanimation

35 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 4 -There were significantly fewer treatment failures within thirty days in patients given corticosteroid treatment. It would have been necessary to treat 9 patients to avoid one treatment failure in this time period. - There was no significant difference in mortality. -The early FEV1, up to 72 hours, showed a significant treatment benefit (140 ml) -There was a significant improvement in breathlessness and blood gases between hours after treatment. -There was an increased likelihood of an adverse drug reaction. Overall one extra adverse effect occured for every 6 people treated

36 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Comment expliquer ces différences de recommandations (1) ? 1 ) La SPLF a utilisé une grille de gradation des recommandation propre à l ANAES: - si les anglo-saxons reconnaissent 4 niveaux de recommandations, il ny a que 3 grades de recommandation en France, lavis dexpert étant confondu avec la recommandation de niveau C, (contrairement aux USA ou lavis dexpert correspond à un grade de recommandation D). 2) Une analyse différente de la littérature : - Lexpert français na retenu quune seule étude. Il considère quelle présente des imperfections méthodologiques aussi il affecte la recommandation de grade C (avis dexpert). - Les anglo saxons retiennent 3 études, considérant quelles sont méthodologiquement correctes de type controlées randomisées et en nombre suffisant, ils affectent le grade A

37 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Comment expliquer les différences de recommandations (2) ? 4) Un problème temporel : entre le moment ou lexpert rédige sa recommandation et le moment où la recommandation est publié, il sécoule parfois un laps de temps durant lequel un travail original sera publié.. 5) Un problème de sémantique… 6) La Passion (ou les attitudes dogmatiques)… Que chacun se fasse son opinion à travers lanalyse de 3 travaux sur le sujet

38 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : CONCLUSION : Treatment with systemic GC results in moderate improvement in clinical outcomes among patients hospitalized for exacerbations of COPD. The maximal benefit is obtained during the first two weeks of therapy. Hyperglycemia of sufficient severity to warrant treatment is the most frequent complication. CONCLUSION : Treatment with systemic GC results in moderate improvement in clinical outcomes among patients hospitalized for exacerbations of COPD. The maximal benefit is obtained during the first two weeks of therapy. Hyperglycemia of sufficient severity to warrant treatment is the most frequent complication. Traitement standard et P ou GC (500 mg/j pendant 72 h puis 60mg 3j, 40 mg 3 j, 20 mg 3j/6s

39 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : Critère principal dévaluation : échec du traitement défini par décés, intubation, rehospitalisation, augmentation du traitement pharmacologique 20% déchec supplémentaire à 1 mois dans le groupe P Intensification du traitement constitue 70% des causes déchec de traitement à 1 mois (les praticiens donnant alors des GC dans 75% des cas…. Bénéfice des GC

40 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : Critère secondaire dévaluation : VEMS et durée dhospitalisation Durée dhospitalisation de 9.7 jours vs 8.5 jours (p<0.03) Amélioration plus rapide du VEMS (p<0.05) Au-delà de 15 jours pas de différence statistiquement significative

41 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : Critère secondaire dévaluation : complications P significatif pour lhyperglycémie MAIS P<0.05 à linclusion pour la prévalence du diabète dans les groupes traités !!! Les diabétiques sont restés diabétiques (sous 500 mg/j 3 jours) (ccl : Les GC ne guérissent pas le diabète…) Les diabétiques sont restés diabétiques (sous 500 mg/j 3 jours) (ccl : Les GC ne guérissent pas le diabète…)

42 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD Recommandations de la SPLF « Les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. « Les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Comment peut-on qualifier de « marginal » une diminution de 15% de la durée dhospitalisation et la survenue de 20% déchec supplémentaire du traitement dans le groupe placebo…? Comment peut-on qualifier de « marginal » une diminution de 15% de la durée dhospitalisation et la survenue de 20% déchec supplémentaire du traitement dans le groupe placebo…? « Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement ». A aucun moment il nest identifié de facteur prédictif de réponse à la corticothérapie, comment ne pas proposer une corticothérapie aux BPCO hospitalisés pour exacerbation… A aucun moment il nest identifié de facteur prédictif de réponse à la corticothérapie, comment ne pas proposer une corticothérapie aux BPCO hospitalisés pour exacerbation…

43 Systemic GC in Severe Exacerbations of COPD Sayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726– Comparaison dun traitement de 3 jours (groupe 1) avec un traitement de 10 jours (groupe 2) - MP 2 mg/kg 3 jours puis 1 mg/kg 3 jours puis 0.5 mg/kg 4 jours puis arrêt

44 Systemic GC in Severe Exacerbations of COPD Sayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730. Il y a un bénéfice à poursuivre la corticothérapie jusquà J10 Il y a un bénéfice à poursuivre la corticothérapie jusquà J10 Dissociation dans le temps de la correction de la gazométrie et du VEMS : la gazo se corrige avant… Dissociation dans le temps de la correction de la gazométrie et du VEMS : la gazo se corrige avant…

45 Impact of Ventilator-Associated Pneumonia on Outcome in Patients With COPD Nseir,et al. CHEST 2005 ; 128:1650–56. Etude prospective monocentrique descriptive de patients BPCO intubés ventilés présentant une pneumopathie Utilisation des GC (MP, 0.5 à 1mg/kg) selon « les habitudes » des praticiens

46 Effets délétères de la corticothérapie systémique chez les BPCO ventilés - Surmortalité hospitalière chez le BPCO consommant des GC systémiques au long cours. Ping et al In Hospital and 5-year mortality of patient treated in the ICU for acute exacerbation of COPD : a retrospective study, CHEST 2005 ; 128 : Augmentation de lincidence des myopathies cortisoniques chez le BPCO traité avec des doses supérieures à 1mg/kg/jour équivalent MP (associée à une augmentation de la durée VM, du séjour en ICU, du séjour hospitalier, mais pas de la mortalité). Amaya-Villar et al. Steroid-induced myopathie in patients intubated due to exacerbation of COPD. Intensive Care Med 2005; 31:

47 Corticoïdes et poumon en réanimation Rappels : les mécanismes daction Rappels : les mécanismes daction Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Corticoïdes et SDRA

48 Corticoïdes systémiques et SDRA XXème conférence de consensus SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : Quelles sont les manifestations cliniques du SDRA accessibles aux GC ? -Au cours du SDRA, la phase fibroproliférative (phase 2, 7 ème jour) succède à la phase exsudative (phase 1, 1 ère semaine) et abouti à la restauration dune architecture pulmonaire normale. Dans certains cas on assiste à linstallation dune phase 3 de type FIBROSE évoluée endo-alvéolaire et interstitielle. Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire -Les cibles théoriques de la corticothérapie sont à la fois systémique et pulmonaires, les phénomènes des phases 1 et 3 ne justifient pas de la corticothérapie [1a]. La phase fibroproliférative ne justifie une corticothérapie que si [2a] : -Intensité excessive -Durée anormalement prolongée -Cliniquement la phase fibroproliférative se traduit par : -Une dégradation de la compliance, ladjonction dune pep, une altération du rapport PaO2/FiO2, une HTAP, -Pas de signes radio spécifique mais labsence damélioration est évocatrice -Fièvre, hyperleucocytose, parfois associée à une défaillance polyviscérale

49 Corticoïdes systémiques et SDRA XXème conférence de consensus SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : ) Quelles sont les bénéfices attendus et les risques des GC lors du SDRA ? - Le principal bénéfice attendu est une diminution de la durée de ventilation et une baisse de la mortalité. Il existe également des bénéfices systémiques (disparition de la fièvre et diminution du score de défaillance dorgane) et pulmonaire (amélioration de la mécanique ventilatoire, augmentation du rapport PaO2/FiO2, diminution du LIS, baisse de lHTAP). - A dose cumulées élevées, les GC augmentent le risque infectieux. Au cours du SDRA, la recherche dun foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC. Il est nécessaire de prescrire un traitement antibiotique adapté au moins 3 jours avant de débuter les GC [b]. - Les GC entraînent une intolérance glucidique quil convient de surveiller [2]. - le risque de neuromyopathie apparaît pour des doses cumulatives supérieures à g de MP, le plus souvent associé aux curares - Le risque dhémorragie digestive ne semble pas augmenté mais les données manquent

50 Corticoïdes systémiques et SDRA XXème conférence de consensus SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : ) Quelles sont les modalités de prescriptions des GC lors du SDRA ? - les GC ne sont indiqués ni pour la prévention du SDRA, ni à la phase initiale de son évolution ou elle augmente alors lincidence des infections et le taux de mortalité [1a] - Il existe en revanche certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie à la phase fibro-proliférative du SDRA [2a]. Peu de patients sont concernés : SDRA évoluant depuis 7 jours avec LIS saggravant malgré prise en charge adéquate [2a] - Il ny a pas de marqueur validé pour poser lindication de GC [a] - Il ny a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b]. - La MP est préconisée, son administration débutant entre le 7 ème et le 10 ème jour à une posologie de 2 mg/kg/j répartis en 4 injections IV. Le traitement est poursuivi 3-4 semaines et arrêté progressivement pour éviter tout rebond. - Lamélioration est attentue entre le 5 ème et 14 ème jour de traitement est jugée sur la clinique, la régression des défaillance viscérales et la diminution du LIS de plus de 1 point. - Pendant le traitement, la recherche dune infection surajoutée est indispensable

51 Corticoïdes systémiques et SDRA Définition et rappels des différentes phases Belligan et al. Thorax 2002 ; 57 : 540–546 SDRA : début aigu avec PaO2/FiO2 < 200 mmHg + infiltrat radiologique bilatéral et PAPo < 18 mmhg

52 Corticoïdes systémiques et SDRA Aspects radiologiques et histologiques

53 Corticoïdes systémiques et SDRA Model animal de SDRA : injection de paraquat chez le rat Rocco et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 :

54 Corticoïdes systémiques et SDRA Model animal de SDRA : injection de LPS ou overinflation chez la souris Held et al. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163 :

55 Corticoïdes systémiques et SDRA MMP-9 et TIMP-1 dans le SDRA - -Il existe probablement une évolution en deux temps : - -A la phase précoce, MMP-9>>> >>>TIMP-1, reflet du turn-over de la matrice extra-cellulaire. Ricou et al. Am J Respir crit Care Med 1996 ; 154 : Lorsque le ratio devient inférieur à, 1 il existe une évolution vers un processus de fibroprolifération. Corbel et al. Br J of Med Biol Res 2000; 33: « Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire »

56 Corticoïdes systémiques et SDRA Inflammation, NF-Kappa B et Corticoïdes Meduri et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 983–991. « Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire »

57 Corticoïdes systémiques et SDRA Inflammation et SDRA : le problème des facteurs intriqués Meduri, Chest 1995 ; 108 : « Au cours du SDRA, la recherche dun foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC [b] ».

58 Corticoïdes systémiques et SDRA Inflammation et SDRA : le problème des facteurs intriqués Meduri, Chest 1995 ; 108 : patients sur 44 étaient septiques dont 13 avec infections respiratoires - sepsis présent chez 86% des patients décédés

59 Corticoïdes systémiques et SDRA Patel et al. CHEST 2004 ; 125 :197– Dans une série de 38 patients SDRA, seulement 41% de fibrose présent sur les OLB (14èmej). Papazian et al. Anesthesiology 1998 ; 88 : Dans une série de 20 patients SDRA, OLB vs BTB : 95% de diagnostic vs 59%. Burt et al. Ann Thorac Surg 1981 ; 32 : Dans une série de 60 patients décédés post-mortem biopsie vs BTB : 85% de diagnostic vs 57%. Rao et al. Chest 1998 ; 114 : Sur un total de 149 patients SDRA avec OLB, 1 seul décès… Suchyta. Éditorial Chest 57 patients 60% de diagnostics autres que DAD Mise en place ttt spécifique dans 60% des cas, arrêt dun ttt inutile dans 37% des cas « Il ny a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b] » Comment savoir ?

60 Corticoïdes systémiques et SDRA Très peu détudes cliniques de qualité Cranshaw et al. Thorax 2002 ; 57 : 823–829. Conférence de consensus : « Il existe certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie »

61 Corticoïdes systémiques et SDRA Meduri et al. JAMA 1998 ; 280 :

62 MP 2mg/kg/jour 14 j puis 1 mg/kg/j 7 j puis 0.5 mg/kg/j 7 j, 0.25 mg/kg/j 2 jours

63 Corticoïdes systémiques et SDRA Meduri et al. JAMA 1998 ; 280 :

64 Corticoïdes systémiques et SDRA The efficacy of corticosteroids as rescue therapy for the late phase of ARDS NHI ARDS Network, LaSRS study : late steroid rescue study submitted for publication, Pulmonaryreview.com et ardsnet.org -Etude comporterait 180 patients, SDRA depuis 7 jours (maximum 24 j) -Critères principal dévaluation : survie à 60 jours. -MP 2mg/kg/jour pendant 14 jours puis 1mg/kg 7 jours puis décroissance rapide (idem si extubé) -Résultats : -extubation en moyenne au 14 ème jour dans le groupe MP vs 23 ème jour dans le groupe P, mais 20 patients réintubés (MP) vs 6 (P) -amélioration plus rapide de loxygénation et de la compliance pulmonaire -Pas deffet sur la survie à 60 jours - dégradation chez les patients MP inclus après le 14 ème jour dévolution du SDRA -Plus de pneumopathie et de choc septique dans le groupe contrôle (14% vs 5.6%) !!! -Biais : 50% dinfections dans le groupe MP vs 25% à linclusion !!!

65 Corticoïdes systémiques et SDRA : beaucoup de questions restent sans réponses et certaines recommandations vont probablement évoluer -Quand utiliser les GC : intrication SDRA/SEPSIS, qualité médiocre des études à lorigine de ne pas utiliser les GC à la phase précoce du SDRA, utilisation des GC à la phase précoce des choc septique… - Comment reconnaître la phase de fibroprolifération et quelle place pour la biopsie pulmonaire avant les GC ? -Place de la corticothérapie inhalée ? -Une étude de 24 patients pour la plupart septiques : nous sommes loin de levidence based medecine

66 CONCLUSION La corticothérapie systémique OUI mais avec tact et modération dans les doses et les durées dans les indications formelles (AAG, BPCO). nous ne faisons finalement quutiliser ce qui est produit par nos surrénales….lorsque cela est produit…

67 Mécanismes daction des glucocorticoïdes : Conséquence protéique de linteraction GC/GR Ramakrishnan R et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: ARNm du récepteur aux GC, protéine GR et protéine TAT après une injection continue de 0.1 mg/kg/h ou 0.3 mg/kg/h --- de MP chez des rats ADX Wistar.

68 Mécanismes daction des glucocorticoïdes Rôle du GR dans la régulation des gènes induit par lhypoxie Kodama Tet al. J Biol Chem ; 278: Cellules cos-7 transfectées avec le GR et le facteur 1 induit par lhypoxie en présence ou non de DEX, en normoxie ou hypoxie Gènes régulés par HIF-1 : VEGF, adrenomedulline, transporteurs du glucose…

69 Mécanismes daction des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire Ogawa H et al. Proc Natl Acad Sci U S A ;92 : Transfection de cellules cos-1 avec la protéine de fusion GFP-hGR (A) La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en labsence de GC (B) La fluorescence apparaît principalement dans le noyau 30 minutes après laddition de GC

70 Mécanismes daction des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire Ramakrishnan R,et al. J Pharmacol Exp Ther Jan;300(1): ARNm du récepteur aux GC et protéine GR après une injection de 50 mk/kg IV bolus de MP chez des rats male ADX Wistar.

71 Corticoïdes systémiques et SDRA Définition et rappels des différentes phases Meduri et al. Eur Respir J 1996 ; 9 : 2650–2670. SDRA : début aigu avec PaO2/FiO2 < 200 mmHg + infiltrat radiologique bilatéral et PAPo < 18 mmhg

72 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) AAG et inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes James et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 166 :

73 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, cinétique neutrophiles et éosinophiles Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190

74 Corticoïdes systémiques et SDRA Infection et SDRA, un nouveau rôle pour les GC ? Meduri et al. Critical Care 2002, 6 : 24-29

75 Corticoïdes systémiques et SDRA Exploration endoscopiques (LBA et BTB) du SDRA Bulpa et al. Eur Respir J 2003 ; 21 : 489–494. Immunocompétent Phase tardive SDRA

76 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quid de leffet dose de corticoïdes : le VEMS Marquette et al. Eur Respir J., 1995; 8, 22–27.

77 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave « Les corticoïdes inhalés nont pas leur place chez ladulte (à la phase initiale) ». Rodrigo et al. Chest 2003 ; 123 : Problème du phénotype des patients : sont-ils tous des AAG ? Problème de la reproductibilité des résultats : Rodrigo contre le reste du monde… ? Protocole de traitement de 3 heures combinant - 2,400 g A, g IB, - -6 g Flunisolide/h TDG, A/F, A/B Diminution significative de la fréquence des hospitalisations pour les patients avec VEMS initial < 30% dans le groupe TDG vs groupe A/F et groupe A/B (11% vs 20% et 25% respectivement)

78 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticothérapie systémique versus corticothérapie inhalée SCHUH et al. N Engl J Med 2000 ; 343 : enfants (5 ans) - VEMS denviron 35% - 2mg de FP vs 2mg/kg de Prednisone Dans le groupe Pred, p<0.05 : - VEMS et PEFR supérieurs - Moins dhospitalisation

79 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticothérapie systémique versus corticothérapie inhalée : « Les corticoïdes inhalés nont pas leur place chez ladulte (à la phase initiale) ». 1) Les étude positives (GCi vs GCsyst) utilisent des doses de GCi très importantes : Flunisolide 18 g en 3 heures (Rodrigo Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 698. ; Chest 2003 ; 123 : 1908.) et Fluticasone 9 g en 3 heures (Am J respir Crit Care Med 2005 ; 171 : ) Après administration de 60 mg de prednisone la concentration plasmatique est de M au pic et la concentration dans le LBA est de mol/l. Jaffuel et al. La lettre du pharmacologue 2001 ; 15 : Après linhalation de 1 g de fluticasone, la concentration plasmatique est de M au pic et la concentration dans le poumon est de mol/kg. Esmailpour et al. Eur Respir J 1997 ; 10 : ) A des doses supérieure à 2 g de fluticasone, il existe dans le sérum une activité biologique et parfois des effets secondaires cliniques : diabète Faul et al BMJ 1998 ; 317 : 1491, insuffisance surrénalienne Todd et al. Am J Respir Crit Care Med 1999 ; 103 : ) Cela pose en fait le problème de linflammation systémique dans lasthme : les GCi peuvent-ils suffirent… peut-être à forte dose…

80 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticothérapie systémique versus corticothérapie inhalée Sin et al. Am J Respir Crit Care Med ; 170 : patients. - 4 semaines de wash out puis - 1 g/ jour de fluticasone vs 30 mg/jour de prednisone pendant 2 semaines

81 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Inflammation systémique dans lasthme : effet des GCi Gauvreau et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 ; 162 :

82 Comparison of Nebulized Budesonide and Oral Prednisolone with Placebo in the Treatment ofAcute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Randomized Controlled Trial Maltais, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 698–703, 2002 Comparaison dun traitement inhalé par BUD 2 mg toutes les 6 heures 72 h puis bud 2000 mcg/jour 7j vs PRED 30 mg toutes les 12h pendant 72h puis 40mg/jour 7j -Amélioration 72 h PaO2 de : 7 mmHg PRED ; 4 mmHg Placebo, 3 mmHg BUD (p<0.05) -Hospitalisé à J10 : 35% PRED, 42% BUD, 48% Placebo (p=ns)

83 Corticoïdes systémiques et SDRA Les premières études descriptives… Meduri, Chest 1995 ; 108 :

84 NR RP RT RP RT NR GC NR NR NR NR RT RT RT RT RP RP RP RP

85 Chez les non survivants, certaines cytokines baissent aussi… (idem dans le LBA)


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