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Corticothérapie et choc septique DESC Réanimation médicale Saint Etienne Juin 2009 F. XERIDAT.

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1 Corticothérapie et choc septique DESC Réanimation médicale Saint Etienne Juin 2009 F. XERIDAT

2 Introduction Utilisation historique des corticoïdes dans les pathologies inflammatoires (années 1930) Corticothérapie et infections : années Hahn et al: Effect of cortisone on acute streptococcal infections and post-streptococcal complications. J Clin Invest Bennett et al: The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infections. JAMA 1963 Utilisation rationnelle dans certains états infectieux : méningites bactériennes, tuberculose systémique, fièvre typhoïde sévère, pneumocystose grave, tétanos,... Usage très controversé dans les états septiques graves

3 Physiopathologie

4 Axe corticotrope Turk Rhen et al NEJM 2005 Synthèse pulsatile 2 formes : Active libre 10% Fixation protéique Mobilisation des réserves Homéostasie cardio vasculaire Compartimentation de linflammation

5 Mécanisme daction moléculaire Turk Rhen et al NEJM 2005

6 Notion dinsuffisance surrénalienne relative

7 Insuffisance surrénalienne relative Toute situation de stress Augmentation de la cortisolémie basale Modulation périphérique Perte de la pulsatilité

8 Cortisolémie et situations de stress Vermes et al. J Clin Endocrinol Metab 1995

9 Insuffisance corticostéroïde relative du sepsis daprès Annane Réanimation 2009 Résistance périphérique au cortisol Insuffisance surrénale : diminution de la synthèse du cortisol Cellule nombre/affinité Récepteurs au GC cortisol cortisone Vaisseau CBG Albumine Clivage CBG-cortisol Altération du transport Hypophyse Secondaire Primaire Lésions vasculaires, iatrogènes, tumorales, infectieuses, congénitales CRH ACTH Cortisol mécanisme defflux

10 Fonction cortico stéroïde Dysfonction dans les états septiques graves Prévalence difficile à estimer : jusquà 75% Pronostic péjoratif

11

12 Méta analyses Cronin CCM 1995 Annane BMJ 2004

13 CRONIN et al CCM 1995 Pas de bénéfice démontré Complications infectieuses hémorragiques Mais : fortes posologies courte durée

14 CRONIN et al CCM 1995 «Current evidence provides no support for the use of corticosteroids in patients with sepsis or septic shock, and suggests that their use may be harmful. These trials underscore the need for future methodologically rigorous trials evaluating new immune-modulating therapies in well-defined critically ill patients with overwhelming infection.»

15 ANNANE et al JAMA 2002 Etude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo Etats septiques graves < 8h Groupe corticoïde : HSHC 50 mg/6h et Fludrocortisone pendant 7j Test au synACTHène

16 299 patients Placebon=149Corticoïdesn=150 Non Répondeurs n=115 n=114 ANNANE et al JAMA 2002

17 Mortalité ANNANE et al JAMA 2002 Objectif principal

18 63% Vs 53% Mortalité J28 ANNANE et al JAMA 2002

19 Mortalité J28 ANNANE et al JAMA 2002 Pas de différence de mortalité

20 Réversibilité du choc J7J9 ANNANE et al JAMA 2002

21 ANNANE et al JAMA 2002 Résultat majeur chez les non répondeurs Amélioration de la survie J28 et hospitalière Sevrage plus rapide des catécholamines Pas deffets indésirables graves Modification des pratiques

22 Méta analyse études «randomisées» Publiée dans le but de réhabiliter définitivement les corticoïdes

23 ANNANE et al BMJ 2004

24 Amélioration survie J28 ANNANE et al BMJ 2004

25 ANNANE et al BMJ 2004

26 ANNANE et al BMJ 2004

27 Djillali adds ANNANE et al BMJ 2004

28 Méta analyse 2004

29

30 Multicentrique Motivée par les résultats de 2002 et 2004 Etats septiques graves < 72 h CORTICUS

31 500 patients Placebon=248HSHCn=251 Non répondeurs n=108 n=125

32 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008 HSHC 50 mg/6h puis décroissance sur 6j pendant 5 jours Sous groupes : Répondeurs/Non répondeurs (test synACTHène) Objectif principal : mortalité à J 28

33 Des résultats inattendus... PAS de différence de mortalité J 28 : entre les groupes placebo/HSHC statut répondeurs/non répondeurs Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008

34 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008 Mortalité J28

35 p<0,001 p=0,06 Réversibilité du choc 2,8j Vs 5,8j 3,9j Vs 6j Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008

36 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008 Effets adverses

37 Etude CORTICUS Sprung et al NEJM 2008

38 Risque de myopathie Peu connue De Jonghe et al. JAMA 2002

39 Lien de causalité remis en cause

40 La réponse hémodynamique ne semble pas être liée la dysfonction surrénalienne définit par le Test au synACTHène Rétrospectif multicentrique 52 patients 2 groupes selon la réponse hémodynamique Test au synACTHtène HSHC 300 mg/j pendant 7j

41 Réponse hémodynamique indépendante du statut surrénalien

42 Létomidate : un cas particulier Inhibition de la synthèse de stéroïdes Cible enzymatique mitochondriale (11βHydroxylase) DéoxycorticostéroneCorticostérone Etomidate, azolés

43 Etomidate Dépression surrénalienne Une seule injection suffit Durée 24h enfants septiques 48h adulte non septiques CORTICUS «Non répondeurs» 47% Vs 60% (étomidate) Den Brinker et al. One single dose of etomidate negatively influences adrenocortical performance for at least 24 h in children with meningococcal sepsis. Intensive Care Med 2008 Vinclair et al. Duration of adrenal inhibition following a single dose of etomidate in critically ill patients. Intensive Care Med 2008

44 Attitude actuelle et recommandations Surviving sepsis campaign 2008

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46 En conclusion Insuffisance corticostéroïde sous estimée Bénéfices réels chez les patients septiques à risques Difficulté diagnostique Ouvertures futures

47 Combination of Corticotherapy and Intensive Insulin Therapy for Septic Shock : COIITSS (Annane) fin des inclusions - Corticotherapy (Hydrocortisone Alone Versus Hydrocortisone Plus Fludrocortisone) Versus Corticotherapy Plus Intensive Insulin Therapy for Septic Shock - Primary outcome : in hospital mortality - Secondary outcome :...hypoglycaemic events, muscle weakness... Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock APROCCHS (Annane) fin inclusion 2012

48 «En conclusion, la corticothérapie par de faibles doses de corticoïdes administrées par voie intraveineuse pour une durée dau moins cinq jours (et au mieux 7 jours) à pleines doses améliore la mortalité à j28 et à lhôpital, réduit la durée du choc et la durée de séjour en réanimation. Ce traitement naugmente pas le risque de saignement digestif ou de surinfection, à condition que des mesures préventives appropriées soient entreprises. Ce traitement induit des complications métaboliques devant être systématiquement contrôlées. Enfin, le risque réel dacquisition de séquelles neurologiques restent à évaluer de façon prospective.» What else ?... Réanimation 2009 in press


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