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Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation : related and high-risk clinical.

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1 Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic stem cell transplantation : related and high-risk clinical syndromes Majhail Biol Blood Marrow Transplant.2006,12: Melle Julie Casoetto DESC 2 ème année Desar St Etienne

2 Principes de HSCT Conditionnement : –Éliminer la moëlle osseuse du patient –Détruire les cellules malignes –Si allogreffe induire immunodépression pour éviter rejet par: TBI + CTH (ciclophosphamide à haute dose, cytosine- arabinoside-melphalan) CTH seule (busulfan à haute dose) Minitransplant : conditionnement réduit pour effet GVL (fludarabine+serum anti-lymphocytaire ±ciclosporine) Greffe : –allogreffe ou autogreffe –Cellules souches médullaires, périphériques, sang placentaire Prise-greffe : réanimation hématologique, trt immunosuppresseur si allogreffe pour éviter GVH

3 Complications de HSCT infectieuses : pdt aplasie, à BGN, à staphylocoques, à streptocoques, à levures et à HSV. J 100 : Pneumocystis carinii, CMV ou Aspergillus sp non infectieuses (12 à 70%) : cystite hémorragique, mucosite, syndrome de fuite capillaire, hémorragie alvéolaire, maladie veino-occlusive hépatique –Rejet de greffe de 5 à 15% –GVH de 10 à 80% –après J 100, peut se développer une bronchiolite oblitérante Pulmonaires : 40 à 60%

4 Diagnostic HAD Hypoxie Infiltrats diffus à limagerie LBA : saignement continu, % de sidérophages

5 Hémorragie Alvéolaire Diffuse 1 à 5% lors dautogreffe, 3 à7% si autogreffe Afessa AJRCCM 2002 Mortalité 64 à 100% Pastores Chest 2003 Etiologie inconnue et multifactorielle : lésions vasculaires : –Inflammation via cytokines post HSCT, RTH, CTH, –Effet GVHD, –Troubles hémodynamiques pdt HSCT, Participation du syndrome infectieux ?

6 Matériel et méthodes (1) Prospective unicentrique, université Minessota Janvier 1995 à Décembre 2004 soit 1919 patients bénéficiant dune transplantation de cellules souches hématopoiétiques (HSCT). Inclusion : –HAD clinique, radiologique et au LBA –IAH = HAD + germes dans LBA ou ST ou sang Exclusion : aspergillose. Comparaison de HAD et IAH sur survie à J60 et facteurs de risques associés, incidence cumulée à J180.

7 Matériel et méthodes (2) Traitement HAD : – Correction plaquettes, troubles de coagulation, troubles hydro-électrolytiques –Assistance ventilatoire, oxygénation. ATB probabiliste puis adaptée au(x) germe(s) si IAH ±Corticoides (83%)

8 Matériel et méthodes (3) Facteurs de survie à J60 de lHA (méthode de Kaplan Meier, 95% IC; comparaison des variables par test χ2 ou de Fisher p<0,05 ): –Age, sexe, –Présence dinfections, –Source du donneur : auto- ou allogreffe géno- ou phénotypique, cellules de cordon, –Intensité du conditionnement, TBI, busulfan, –Délai dapparition de lHAD par rapport à la HSCT, à la prise de greffe et au taux absolu de PNN, –Présence de GVHD aigue, –Corticotherapie.

9 Sélection/inclusion 229 patients avec suspicion dhémorragie pulmonaire 116 HAD 57 diagnostic clinique ou rx 31 diagnostic autopsique 6 aspergilloses invasives LBA : 16 sans signes définis de AH, 3 négatives

10 caractéristiquesTotal = 116 (%) DAH=45 (%)IAH=71 (%)p Age (années) -moyen -intervalle 40 0, , ,6-63 0,51 Sexe -Masculin -Féminin 70(60) 46(40) 25(56) 20(44) 45(63) 26(37) 0,40 Délai (jours) HAD/HSCT -Médiane -Intervalle ,22 corticoides96(85)41(91)55(78)0,06 IOT et VM99(85)41(91)58(91)0,16 précoce

11 Type HSCT -Autologue -Allogreffe géno- identique -Allogreffe phéno- identique -Sang cordon 13(11) 49(42) 28(24) 26(23) 7(16) 18(40) 15(33) 5(11) 6(8) 31(44) 13(18) 21(30) 0,04 Source des cellules souches -Médullaire -Périphérique -Sang cordon 48(41) 42(36) 26(23) 20(44) 5(11) 28(39) 22(31) 21(30) 0,06 Conditionnement -Busulfan -TBI -CTH -Intensité réduite 17(15) 98(84) 18(16) 9(20) 34(76) 39(96) 6(13) 8(11) 64(90) 59(83) 12(17) 0,19 0,04 0,61 GVHD aigue47(41)14(31)33(46)0,1 PNN lors de HAD1,71,61,70,5 Temps daplasie (j)médiane ,09 caractéristiquesTotal = 116 (%) DAH=45 (%)IAH=71 (%)p 87%

12 Indications HSCT

13 Incidence cumulée à J180 Hémorragie alvéolaire après HSCT : 5% –HAD : 2% –IAH : 4% Selon la source du donneur (p<0,01) –Autologue : 2% –Allogreffe géno-identique : 8% –Allogreffe phéno-identique : 6% –Sang cordon : 7%

14 IAD

15 Survie à J60 Global à J6O : 26% La médiane de mortalité est à 15 jours du début de lHA Tendance mais pas de différence significative de survie entre HAD et IAH (16 vs 32%; p=0,08) Pas de différence significative de survie –entre infection respiratoire et sanguine (34 vs 25%; p=0,20), –entre infection bactérienne, fongique et virale (33 vs 38 vs 36%; p=0,80) Taux de survie après J180 : 21% sans séquelles pulmonaires majeures

16 Facteurs de risques Meilleur pronostic : –HA précoce (<30j) : survie à J60 34% vs 16% (p=0,02) –HA péri-prise de greffe : taux de survie à J60 à 48% vs 24% 5 jours avant et 15% 5 jours après (p=0,01) –Seul facteur indépendant prédictif de survie : temps entre HA et prise de greffe (RR 0,5;CI,0,3-0,8;P<0,01)

17 FdR indépendants de HAD/IAH post HSCT Age élevé, Source allogénique ou autologue, Conditionnement immunosuppresseur/intensité réduite Présence de GVHD aigue Soubami Chest 1996

18 Discussion IAH : –Pb diagnostic de lIAH : Faux Négatifs+++ –Pb de colonisation du LBA à SCN. –Pas de données dans littérature (exclus) –Hypothèses physiopathologiques : potentialisation des lésions alvéolaires. HAD : –Pb 88 /229 faux négatifs (diagnostic, autopsie) –Meilleur pronostic si précoce (< 30j) Afessa AJRCCM 2002 –Pas dincidence sur la survie de lusage de corticothérapie

19 Conclusion de larticle HAD même entité que lIAD –Pas de différence dincidence des facteurs de risque –Pas de différence significative de survie Favoriser meilleure compréhension physiopathologique de cette maladie Evaluer autres trt anti-inflammatoires (anti-TNF,…), …

20 Commentaires Etude prospective descriptive sur 10 ans : évolution des thérapeutiques (dvlpt cellules de cordon) Etude descriptive comparative non randomisée (TBI et cellules de cordons + fréquents dans IAD) Critères infectieux microbiologiques seuls. Pb des faux négatifs et des faux positifs

21 FDR HAD + fréquente si : –Allogreffe (24% vs 2,9% p<0,001) –GVHD aiguë Lim J Korean Med Sci 2006 TBI incidence HA ? (Soubami Chest 1996) Usage cellules de cordon placentaire : cellularité - riche, mais + de disponibilités

22 Conclusion Tendance non significative vers pronostic plus sévère si IAH Germes : témoins ou potentialisateur des lésions ? Biais dans les données microbiologiques HAD et IAH : mêmes entités à pronostic sévère Thérapeutiques à venir…

23 Bibliographie Lim. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell Transplantation J Korean Med Sci 2006; 21: Pastores. Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell Transplantation Chest 2003;124; Afessa, Outcome of Diffuse Alveolar Hemorrhage in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 1364–1368, 2002 Soubami Chest 1996

24 Afessa AJRCCM 2002


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