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Malformations non kystiques de la fosse postérieure Malformations non kystiques de la fosse postérieure C.Fallet-BiancoParisC.Fallet-BiancoParis Master.

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1 Malformations non kystiques de la fosse postérieure Malformations non kystiques de la fosse postérieure C.Fallet-BiancoParisC.Fallet-BiancoParis Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis

2 Chapitre difficile de la pathologie prénatale du SNC ++ Chapitre difficile de la pathologie prénatale du SNC ++ Développement du cervelet particulièrement prolongé: Développement du cervelet particulièrement prolongé: débute chez l embryon et se termine après la naissance débute chez l embryon et se termine après la naissance vulnérable large spectre danomalies développementales vulnérable large spectre danomalies développementales La majorité de ces lésions ont un pronostic sévère La majorité de ces lésions ont un pronostic sévère pronostic neurologique péjoratif pronostic neurologique péjoratif signe dappel dune anomalie chromosomique signe dappel dune anomalie chromosomique ou dune anomalie génique ou dune anomalie génique Echographie et IRM : diagnostic prénatal Echographie et IRM : diagnostic prénatal

3 Rappel anatomique et embryologique Rappel

4 Tronc cérébral 3 étages, de haut en bas: 3 étages, de haut en bas: mésencéphale (pédoncules mésencéphale (pédoncules cérébraux) cérébraux) protubérance protubérance bulbe moelle bulbe moelle contient shématiquement: contient shématiquement: noyaux des nerfs crâniens noyaux des nerfs crâniens grandes voies longues grandes voies longues ascendantes et descendantes ascendantes et descendantes cerveau et moelle cerveau et moelle hémisphères et structures sous tentorielles (cervelet) hémisphères et structures sous tentorielles (cervelet) moelle et cervelet moelle et cervelet importants centres relais des voies importants centres relais des voies visuelles et auditives: visuelles et auditives: tubercules quadrijumeaux tubercules quadrijumeaux relais des voies cérébelleuses relais des voies cérébelleuses noyaux du pont noyaux du pont olives bulbaires olives bulbaires mésencéphale protubérance Tuberculesquadrijumeaux bulbe

5 CerveletCervelet vermis et hémisphères cérébelleux vermis et hémisphères cérébelleux pédoncules cérébelleux supérieurs, pédoncules cérébelleux supérieurs, moyens et inférieurs moyens et inférieurs reliés au tronc cérébral reliés au tronc cérébral voies afférentes et efférentes voies afférentes et efférentes du cervelet du cervelet centre de léquilibration vestibulaire centre de léquilibration vestibulaire contrôle tonus de posture contrôle tonus de posture coordination mouvement volontaire coordination mouvement volontaire fonctions cognitives++ fonctions cognitives++ Organe dintégration

6 Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement et fonctionnellement en raison de leur origine embryologique mésencéphalerhombencéphale TC et cervelet: TC et cervelet: mésencéphale et rhombencéphale mésencéphale et rhombencéphale mésencéphale mésencéphale rhombencéphale rhombencéphale métencéphale protubérance métencéphale protubérance myélencéphale bulbe myélencéphale bulbe Cervelet: double origine Cervelet: double origine mésencéphale et métencéphale mésencéphale et métencéphale 1ère ébauche du cervelet: isthme, limite mésencéphale-métencéphale 1ère ébauche du cervelet: isthme, limite mésencéphale-métencéphaleisthmeMes métencéphale myélencéphale Mes pont bulbe Ébauche cervelet cervelet

7 1ère ébauche : au niveau de listhme entre 28 et 32 j 6-7 s 3ème M vermis hémisphère pont H.J ten Donkelaar 2003 tubercule cerebelleux j j

8 Lèvrerhombique Courant dorsal Grains externes Courant ventral Pont Bulbe Nx pont Olives bulbaires Noyaux du pont Olives bulbaires Noyaux cérébelleux décalés dans le tronc cérébral Développement du cervelet: 2 zones germinatives

9 Malformations de la fosse postérieure Affectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébral Affectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébral Origine embryologique commune Origine embryologique commune Relations anatomiques et fonctionnelles Relations anatomiques et fonctionnelles Nombreuses, de différents types et de causes très diverses Nombreuses, de différents types et de causes très diverses Causes acquises environnementales et causes génétiques Causes acquises environnementales et causes génétiques Malformations unilatérales ou bilatérales Malformations unilatérales ou bilatérales Affectant vermis seul ou vermis et hémisphères Affectant vermis seul ou vermis et hémisphères Intérêt de ces malformations: Intérêt de ces malformations: Identification récente de gènes +++ Identification récente de gènes +++ Intérêt de ces malformations: Intérêt de ces malformations: Identification récente de gènes +++ Identification récente de gènes +++

10 Malformations de la fosse postérieure Schématiquement, Malformations unilatérales : causes acquises Malformations unilatérales : causes acquises Malformations vermiennes: ++ Malformations vermiennes: ++ Gènes identifiés récemment Gènes identifiés récemment Impliquées dans retards mentaux, autisme Impliquées dans retards mentaux, autisme Malformations affectant vermis et hémisphères: Malformations affectant vermis et hémisphères: Hypoplasies globales: causes environnementales Hypoplasies globales: causes environnementales et causes génétiques, particulièrement anomalies et causes génétiques, particulièrement anomalies chromosomiques chromosomiques Hypoplasies ponto-cérébelleuses : gènes récents++ Hypoplasies ponto-cérébelleuses : gènes récents++

11 Anomalies du développement du vermis Anomalies

12 Développement du vermis 28 S 20 S FP = Fissure primaire FPL= Fissure Postéro-latérale 13 s FPFPL 18 S FPFPL

13 Syndrome de Joubert (AR) (1/ ) Syndrome de Joubert (AR) (1/ ) Syndrome clinique associant Syndrome clinique associant - Retard mental - Retard mental - Ataxie - Ataxie - Mouvements oculaires anormaux - Mouvements oculaires anormaux - Troubles respiratoires: épisodes de tachypnée Agénésie vermienne Agénésie vermienne Hérédité autosomique récessive Hérédité autosomique récessive chez 4 enfants dune famille canadienne Marie Joubert (1969): chez 4 enfants dune famille canadienne

14 Maria et al. (1997, 1999) Malformation de la jonction Malformation de la jonction mésencéphale - protubérance: mésencéphale - protubérance: IRM coupe axiale « dent molaire » Considérée aujourdhui comme pathognomonique du syndrome de Joubert

15 Critères cliniques du Syndrome de Joubert Retard psychomoteur de gravité variable Retard psychomoteur de gravité variable Hypotonie dans la petite enfance Hypotonie dans la petite enfance Troubles du rythme respiratoire Troubles du rythme respiratoire et/ou et/ou Mouvements oculaires anormaux Mouvements oculaires anormaux « Dent molaire » sur coupe axiale en IRM « Dent molaire » sur coupe axiale en IRM En outre, chez certains sujets Dysmorphie faciale Dysmorphie faciale Polydactylie Polydactylie Kystes rénaux Kystes rénaux

16 Données neuropathologiques Données neuropathologiques Vermis hypoplasique Vermis hypoplasique Allongement des pédoncules Allongement des pédoncules cérébelleux cérébelleux Aspect de « Dent molaire » Aspect de « Dent molaire » Dysgénésie vermienne avec Dysgénésie vermienne avec hypoplasie postérieure hypoplasie postérieure

17 Hétérotopies Anomalie de la VCS Anomalies des noyaux et des voies longues dans le tronc cérébral +++

18 Syndromes apparentés: « Spectre Joubert » qui ont en commun un aspect en IRM de « dent molaire » qui ont en commun un aspect en IRM de « dent molaire » et comportent dautres anomalies associées de façon diverse et comportent dautres anomalies associées de façon diverse affectant affectant le cerveau : cervelet, agénésie du corps calleux le cerveau : cervelet, agénésie du corps calleux lœil : colobome, dysplasie rétinienne lœil : colobome, dysplasie rétinienne le rein : néphronophtisie le rein : néphronophtisie le foie : fibrose le foie : fibrose les extrémités : polydactylie les extrémités : polydactylie Syndromes cérebello-oculo-rénaux, COACH syndrome Syndromes cérebello-oculo-rénaux, COACH syndrome ( C olobome, O ligophrénie, A taxie, hypoplasie vermis C érébelleux, fibrose H épatique) fibrose H épatique) Groupe daffections

19 Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert » Actuellement, 8 gènes et un locus sont identifiés Actuellement, 8 gènes et un locus sont identifiés INPP5E, AHI1, NPHP1, CEP290, TMEM/MKS3, RPGRIP1L, INPP5E, AHI1, NPHP1, CEP290, TMEM/MKS3, RPGRIP1L, ARL13B, CC2D2A et un locus CORS2 sur le chr 11 ARL13B, CC2D2A et un locus CORS2 sur le chr 11 Ces gènes rendent compte d 50% des affections de ce spectre Ces gènes rendent compte d 50% des affections de ce spectre Un même gène peut être associé à différents phénotypes, même Un même gène peut être associé à différents phénotypes, même au sein dune même famille++ au sein dune même famille++ Plusieurs gènes peuvent sexprimer par le même phénotype Plusieurs gènes peuvent sexprimer par le même phénotype Gène MKS3 (Meckel Syndrome) phénotype du spectre Joubert Gène MKS3 (Meckel Syndrome) phénotype du spectre Joubert

20 Affections du Spectre Joubert : « Ciliopathies » Produit de ces gènes : dans les cils primaires et le centrosome Produit de ces gènes : dans les cils primaires et le centrosome Rôle dans la structure, la fonction et la stabilité de ces structures Rôle dans la structure, la fonction et la stabilité de ces structures Localisation ubiquitaire dans presque toutes les cellules Localisation ubiquitaire dans presque toutes les cellules Multiplicité des signes cliniques et variété des phénotypes++ Multiplicité des signes cliniques et variété des phénotypes++ « Overlap » des phénotypes avec ceux dautres « ciliopathies » « Overlap » des phénotypes avec ceux dautres « ciliopathies » tels les syndromes de Meckel ou de Bardet-Biedl tels les syndromes de Meckel ou de Bardet-Biedl

21 RhombencéphalosynapsisRhombencéphalosynapsis Malformation caractérisée par une absence complète de vermis une absence complète de vermis une fusion des hémisphères une fusion des hémisphères cérébelleux sur la ligne médiane cérébelleux sur la ligne médiane une fusion des noyaux dentelés une fusion des noyaux dentelés

22 Associé à dautres anomalies du tronc cérébralAssocié à dautres anomalies du tronc cérébral origine embryologique commune(isthme) origine embryologique commune(isthme) Mésencéphalosynapsis (fusion TQJ) Mésencéphalosynapsis (fusion TQJ) Sténose ou atrésie de laqueduc Sténose ou atrésie de laqueduc Hydrocéphalie+++(souvent signe dappel!) Hydrocéphalie+++(souvent signe dappel!) Parfois associé à des anomalies viscérales et/ou squelettiquesParfois associé à des anomalies viscérales et/ou squelettiquesMésencéphalosynapsisHydrocéphalie Cause inconnue Cause inconnue En majorité sporadiques En majorité sporadiques Rares cas familiaux Rares cas familiaux Fusion noyaux dentelés

23 Hypoplasies/Atrophies Ponto-cérébelleuses congénitales (HPC)Hypoplasies/Atrophies (HPC)

24 Groupe daffections génétiques caractérisées par une hypoplasie ou atrophie du cervelet et du pont, une hypoplasie ou atrophie du cervelet et du pont, à début prénatal à début prénatal affectant de façon prédominante, les hémisphères affectant de façon prédominante, les hémisphères cérébelleux et le pont cérébelleux et le pont respectant relativement le vermis et le lobe respectant relativement le vermis et le lobe flocullo-nodulaire flocullo-nodulaire une transmission selon le mode autosomique récessif une transmission selon le mode autosomique récessif un pronostic neurologique constamment sévère un pronostic neurologique constamment sévère

25 Evolution du concept Initialement, incluses dans les Atrophies Olivo-Ponto-Cérébelleuses Initialement, incluses dans les Atrophies Olivo-Ponto-Cérébelleuses Puis identifiées comme des entités différentes Puis identifiées comme des entités différentes Première classification (Barth, 1993): 2 types dHPC Première classification (Barth, 1993): 2 types dHPC HPC de type 1, associée à une atteinte de la corne antérieure HPC de type 1, associée à une atteinte de la corne antérieure de la moelle avec arthrogrypose de la moelle avec arthrogrypose HPC de type 2, avec microcéphalie, dystonie et mouvements HPC de type 2, avec microcéphalie, dystonie et mouvements anormaux, dès la naissance, sans atteinte anormaux, dès la naissance, sans atteinte de la moelle de la moelle

26 Actuellement, 6 formes dHPC sont décrites sur des critères cliniques et dimagerie Actuellement, 6 formes dHPC sont décrites sur des critères cliniques et dimagerie HPC de type 3, proche du type 2, avec atrophie optique HPC de type 3, proche du type 2, avec atrophie optique HPC de type 4, forme sévère du type 2, avec une létalité précoce HPC de type 4, forme sévère du type 2, avec une létalité précoce HPC de type 5, avec une atteinte diffuse du SNC et une atteinte HPC de type 5, avec une atteinte diffuse du SNC et une atteinte prédominante du vermis prédominante du vermis HPC de type 6, avec hypotonie, microcéphalie et atrophie HPC de type 6, avec hypotonie, microcéphalie et atrophie ponto-cérébelleuse progressives, épilepsie sévère, déficit des ponto-cérébelleuse progressives, épilepsie sévère, déficit des complexes I, II, IV de la chaine respiratoire complexes I, II, IV de la chaine respiratoire Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4 les autres types décrits dans des familles isolées les autres types décrits dans des familles isolées Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4 les autres types décrits dans des familles isolées les autres types décrits dans des familles isolées

27 40 s, RCIU, microcéphalie, dysmorphie faciale 40 s, RCIU, microcéphalie, dysmorphie faciale hypotonie axiale, arthrogrypose distale hypotonie axiale, arthrogrypose distale DC à J 24 DC à J 24 ATCD: 1 garçon DCD même tableau ATCD: 1 garçon DCD même tableau Control microcéphalie microcéphalie gyri atrophiques gyri atrophiques cervelet atrophique cervelet atrophique « en galette » HPC de type 1

28 témoin Atrophie sévère des hémisphères cérébelleux Atrophie sévère des hémisphères cérébelleux épargnant relativement le vermis épargnant relativement le vermis Atrophie du pont / témoin Atrophie du pont / témoin témoin Atrophie des cornes Atrophie des cornes antérieures de la moelle

29 nouveau né à terme, nouveau né à terme, dès la naissance, mouvements anormaux dès la naissance, mouvements anormaux tableau neurologique sévère, DC à J5 tableau neurologique sévère, DC à J5 Cervelet et pont hypoplasiques Atrophiedes noyaux gris témoin HPC de type 2

30 témoin Hypoplasie cérébelleuse épargnant relativement Hypoplasie cérébelleuse épargnant relativement le vermis et le lobe flocullo-nodulaire le vermis et le lobe flocullo-nodulaire Hypoplasie du pont (plat) Hypoplasie du pont (plat) témoin

31 Récemment, identification de mutations Dans plusieurs familles atteintes dHPC de type 2 et 4 (2007) Dans plusieurs familles atteintes dHPC de type 2 et 4 (2007) Gène TSEN (tRNA splicing endonucléase) Gène TSEN (tRNA splicing endonucléase) - 4 sous-unités - 4 sous-unités - mutations dans 3 sous-unités - mutations dans 3 sous-unités TSEN 54, TSEN 34, TSEN2 Localisation en 7q11.21 dans 1 famille dHPC de type 3 Localisation en 7q11.21 dans 1 famille dHPC de type 3 RARS2 (6q16.1) dans lHPC de type 6 (2009) RARS2 (6q16.1) dans lHPC de type 6 (2009) Dans une famille HPC de type 1 (2009), VRK1 (14) Dans une famille HPC de type 1 (2009), VRK1 (14)

32 Microcéphalie et hypoplasie pontocérébelleuse Liée à lX Mutations du gène CASK Microcéphalie et hypoplasie pontocérébelleuse Liée à lX Mutations du gène CASK

33 Control Nature Genet 2008 Sujets de sexe féminin++ Sujets de sexe féminin++ Sujets de sexe masculin: forme sévère, létalité précoce Sujets de sexe masculin: forme sévère, létalité précoce Microcéphalie congénitale avec hypoplasie cérébelleuse Microcéphalie congénitale avec hypoplasie cérébelleuse disproportionnée/ microcéphalie disproportionnée/ microcéphalie Retard mental, épilepsie sévères++ Retard mental, épilepsie sévères++

34 Anomalie de la cytoarchitectonie Anomalie de la cytoarchitectonie corticale corticale Hypoplasie sévère du tronc cérébral Hypoplasie sévère du tronc cérébral Lobules cérébelleux rudimentaires Lobules cérébelleux rudimentaires Mutations du gène CASK


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