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Analgésie multimodale et kétamine: pourquoi? comment? Marcel Chauvin Service d Anesthésie Réanimation Hôpital Ambroise Paré 9 av. Charles de Gaulle 92100.

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1 Analgésie multimodale et kétamine: pourquoi? comment? Marcel Chauvin Service d Anesthésie Réanimation Hôpital Ambroise Paré 9 av. Charles de Gaulle Boulogne

2 Kétamine - Pourquoi? Hyperalgésie périopératoire Récepteurs NMDA

3 Douleur postopératoire = Douleur inflammatoire Hyperalgésie Périphérique Centrale Inflammation Sensibilisation du SNC

4 Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse

5 Hyperalgésie péricicatricielle

6 Mécanismes de lhyperalgésie cicatricielle et péricicatricielle

7 Cordons post de la moelle Présynaptique NMDA Postsynaptique AMPA Mg 2+ Ca 2+ NK1 Glum Glu Ca 2+ SP CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Activation SP Glu Activation: forte intensité ou fréquence élevée (windup)

8 Cordons post de la moelle Présynaptique NMDA Postsynaptique AMPA Mg 2+ Ca 2+ NK1 Glum Glu Ca 2+ SP CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Ca 2+ PLC IP3 RE Activation SP Glu Activation: forte intensité ou fréquence élevée (windup)

9 Cordons post de la moelle Présynaptique NMDA Postsynaptique AMPA Mg 2+ Ca 2+ NK1 Glum Glu Ca 2+ SP CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP Ca 2+ PLC ActivationActivation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) DAG AD AMPc PKA PKC Trk B EP

10 Cordons post de la moelle Présynaptique Postsynaptique Modulation: sensibilisation centrale PKC MAPK Glu SP NMDA AMPA CCVD CSVD

11 Neuroplasticité Chronicisation DCPC Neurotrophines Cytokines PKA Ca 2+ NO Modification A

12 Variabilité interindividuelle de lhyperalgésie secondaire postop Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:

13 Postoperative periincisional hyperalgesia Increases Postoperative pain ? Opioid requirements Residual pain after 6 months (De Koch et al. Pain 2001) Still present three months after surgery (Ilkjaer et al. Pain 2000) Implication clinique de lhyperalgésie péricicatricielle

14 Relation surface dhyperalgésie et douleur à 6 mois Eisenach. Reg Anesth Pain Med 2006;31:1-3.

15 Cordons post de la moelle Présynaptique NMDA Postsynaptique AMPA Mg 2+ Ca 2+ NK1 Glum Glu Ca 2+ SP CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP Ca 2+ PLC ActivationActivation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) DAG AD AMPc PKA PKC Trk B EP Kétamine et sensibilisation centrale

16 Cordons post de la moelle Présynaptique NMDA Postsynaptique AMPA Mg 2+ Ca 2+ NK1 Glum Glu Ca 2+ SP CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP PLC ActivationActivation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) DAG AD AMPc PKA PKC Trk B EP Kétamine et sensibilisation centrale

17 Kétamine – Réduction de lhyperalgésie péricicatricielle Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:

18 Kétamine: antihyperalgésique et non antinociceptive Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Antihyperalgésique Antinociceptif

19 5 métaanalyses Schmid et al. Pain 1999;82: McCartney et al. Anesth Analg 2004;98: Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113: Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102:

20 5 métaanalyses Schmid et al. Pain 1999;82: McCartney et al. Anesth Analg 2004;98: Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113: Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102: Effets de la kétamine 5 t 1/2 Analgésie préventive par la prévention de lhyperalgésie postopératoire

21 Kétamine Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

22 Kétamine Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

23 Kétamine – Métaanalyse Bell et al Epargne morphinique: WMD = 16 mg, IC 95% = -20,-12 mg. Réduction des nausées et vomissements. Pas de bénéfices à dépasser la dose de 30mg/24 h.

24 Epidural 0.25 mg/kg S(+)- ketamine preop and ropivacaine Knee arthroplasty Himmelseher et al. Anesth Analg 2001;92:1290-5

25 Kétamine: bénéfices sur la fonction en chirurgie orthopédique

26 Intraoperative small-dose ketamine Anterior cruciate ligament repair Menigaux et al. Anesth Analg 2000;90: *P < 0.05 vs. Control * * Passive first flexion Day 1 Ket: 0.15 mg/kg

27 Walking activity after arthroscopic meniscectomy Menigaux et al. Anesth Analg 2001;93: Day 1 * * P < 0.05 Ket: 0.15 mg/kg

28 PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg.kg -1.min -1 perop, puis 1,5 µg.kg -1.min -1 /48h) – Morphine PCA Adam et al. Anesth Analg 2005;100: Angle de flexion à 90°

29 Kétamine: prévention des douleurs chroniques postchirurgicales

30 *P < 0.05 De Kock et al. Pain 2001;92: G1: Control G3: IV intraop Ket (0.5 mg/kg 4 µg.kg -1.min -1 ) No residual pain at 6 months in the G3 group

31 Kétamine IV + APD - Thoracotomie Suzuki et al. Anesth Analg 2006;105:111-9.

32 Facteurs de variabilité de lhyperalgésie centrale Individuels (génotype?). Sexe (>)?, âge (< 60 ans)? Préopératoires: hyperalgésie préopératoire, douleur (durée, intensité), morphinique. Peropératoires: type de chirurgie, dose de morphinique.

33 Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Morphiniques

34 Fentanyl Dose effect on hyperalgesia Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:

35 Fentanyl Dose effect on hyperalgesia Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92: Hyperalgésie Tolérance aiguë

36 Remifentanil- versus desflurane- based anesthesia Guignard et al. Anesthesiology 2000;93: * P < 0.05 P < 0.05 versus desflurane

37 Remifentanil-induced hyperalgesia Human pain model Remifentanil: 0.05 and 0.1 µg.kg -1.min -1 High current density (2 Hz, 66 ± 13 mA) Koppert et al. Pain 2003;106:91-9.

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39 Morphiniques et sensibilisation centrale Morphiniques - Présynaptique Glutamate Chirurgie + R NMDA Ca 2+ Postsynaptique NOS COX 2 NO PG R µ PKC + +

40 Morphiniques et sensibilisation centrale - Kétamine Morphiniques - Présynaptique Glutamate Chirurgie + R NMDA Ca 2+ Postsynaptique NOS COX 2 NO PG R µ PKC + + Kétamine

41 Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle Joly et al. Anesthesiology 2005;103: Laparotomy Rémif 0.05 µg.kg -1.min -1 Rémif 0.40 µg.kg -1.min -1 Ket: 2 µg.kg -1.min -1 /48 h+ * P < 0.01

42 Synergistic interaction ketamine/Morphine Alvarez et al. Anesthesiology 2003;99:969-75

43 Effets analgésiques significatifs: - bolus IV - perfusion IV - voie péridurale Effets non significatifs pour la kétamine associée à la morphine en PCA IV. Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99: études, 2385 patients dont 1336 ont reçu de la kétamine EVA au repos

44 Anesth Analg 2003;96: Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/ %/1088 patients - Group MS = three IV boluses of 30 µg/kg of morphine - Group MK = three boluses of 15 µg/kg of morphine µg/kg of ketamine

45 Morphine titration – Ketamine or nefopam Kapfer et al. Anesth Analg 2005;100: Ketamine 10 mg Nefopam 20 mg Placebo over 12 min

46 Fentanyl-induced tolerance in ICU Reversion with « small-dose » ketamine Eilers et al. Anesth Analg : Fen MDZ Ket 1.6 µg.kg -1.min -1

47 Small-dose ketamine (2 µg.kg -1.min -1 /J1 puis 1 µg.kg -1 min -1 /J2) Morphine PCA – ICU patients Guillou et al. Anesth Analg 2003;97: Mobilization

48 Tolérance de la kétamine à doses faibles dans des protocoles danalgésie postopératoire Hémodynamique: pas deffet Respiratoire: pas deffet ou effet antagoniste morphinique Nausées et vomissements: pas deffet ou diminution Somnolence Fonction cognitive Mémorisation

49 Kétamine - Hallucinations 53 études, 16 en préventif Incidence des hallucinations - rare si AG : NNH = 257 ou infini - fréquente si patient éveillé ou sédaté: NNH = Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

50 Kétamine humeur, cognition, mémoire Tests cognitifs améliorés (Mortero 2001) –Chirurgie ambulatoire, kétamine peropératoire –Meilleure humeur, moins de troubles cognitifs Protection de l humeur des déprimés (Kudoh 2002) –Patients déprimés sévères, opérés –Kétamine peropératoire 1 mg/kg –Amélioration transitoire (J1, J3 NS) des scores de dépression Modification de la mémoire ? –Implication R-NMDA dans la mémorisation –Kétamine racémique peut compromettre la concentration et la mémoire

51 Kétamine, mémorisation et cognition Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg -1.min -1 pendant 48 heures. Joly et al. Anesthesiology 2005;103:

52 Kétamine, mémorisation et cognition Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg -1.min -1 pendant 48 heures. Joly et al. Anesthesiology 2005;103: Comme pour tous les malades, rechercher: -troubles sensoriels (visuels, auditifs) -dysphories -cauchemars -hallucinations

53 Analgésie multimodale et kétamine Comment?

54 Major abdominal surgery Intraoperative single vs. repeated ket Argiriadou et al. Anesth Analg 2004;98:1413-8

55 Kétamine per et postopératoire? Pas détude comparant kétamine perop vs. per + postopératoire

56 Kétamine - Indications - Chirurgies mineures (bolus perop) - Interventions chirurgicales nécessitant des doses fortes de morphinique - Interventions chirurgicales se compliquant de douleurs chroniques: thorax, amputations, seins - Patients ayant une tolérance aiguë morphinique - Patients prenant des morphiniques en préopératoire - Patients douloureux en préopératoire Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:

57 Suzuki et al. Anesthesiology 2005;101: Ket: 0,075 mg/kg + 1 µg.kg -1.min -1 = 30 ng/ml

58 Kétamine IV - Posologie Peropératoire: - bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg - perfusion IV de 2 µg.kg -1.min -1 Postopératoire: - perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg -1.min -1 durant 24 à 48 h - PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg)

59 Kétamine IV - Posologie Peropératoire: - bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg - perfusion IV de 2 µg.kg -1.min -1 Postopératoire: - perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg -1.min -1 durant 24 à 48 h - PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg) NE PAS ADMINISTRER LA KETAMINE PAR VOIE PERIDURALE, IT ou PERINEURALE RISQUE DE NEUROTOXICITE (chlorobutanol)

60 Conclusion Kétamine: prévention de lhyperalgésie périopératoire dorigine centrale secondaire aux morphiniques +++ et à la chirurgie (effet partiel et plus discuté). Administration peropératoire: effet prolongé postopératoire. Poursuite de ladministration en postopératoire dans le cadre de protocoles danalgésie (pas de preuve): - résultats encourageants dans les premières études - peu deffets indésirables

61 Rivat et al. Anesthesiology 2002;96:

62 Néfopam – Prévention de lhyperalgésie morphinique Tirault et al. Anesth Analg 2006;102:110-7.

63 Digit Symbol Substitution Test (DSST) Backward Digit Test (BDT) Joly et al. Anesthesiology (submitted) DSST BDT

64 Anesth Analg 2003;96: Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/10 22%/1088 patients Ketamine: 0.25 mg/kg

65 PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg/kg/min perop, puis 1,5 µg/kg/min/48h) – Morphine PCA * * * * * * * * Morphine (mg) Adam et al. Anesth Analg 2005 (in press) * P < * P < 0.03

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67 Kétamine IV et morphine péridurale Ket: 1 mg/kg 8 µg.kg -1.min -1 Aida et al. Anesthesiology 2000;92: Gastrectomie (n = 121) Mor péri perop Ket IV perop Douleur à la mobilisation 12 h après le chirurgie


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