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DIAGNOSTIC PRENATAL (DPN) ET MALADIES GENETIQUES Dr E. FLORI Service de Cytogénétique Hôpital de Hautepierre CHU Strasbourg.

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1 DIAGNOSTIC PRENATAL (DPN) ET MALADIES GENETIQUES Dr E. FLORI Service de Cytogénétique Hôpital de Hautepierre CHU Strasbourg

2 Prévention ou traitement des maladies génétiques « d'une particulière gravité dans l'intérêt de l'enfant à naître » exclusion du DPN de convenance personnelle informatif( sexe) En cas de pathologie grave avérée, le plus souvent IMG, mais choix des parents ++++ Encadrement législatif strict en France centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN) Diagnostic prénatal objectif

3 Diagnostic prénatal méthodes Choriocentèse Amniocentèse Cordocentèse Méthodes non invasives Méthodes invasives Echographie Diagnostic de sexe fœtal dans le sang maternel

4 Méthodes non invasives

5 1. Echographie Innocuité Datation précise de la grossesse Contrôle du développement morphologique (croissance, reins, membres, cœur,…) Trois échographies remboursées en France ( grossesse normale)

6 2. Prélèvement de sang maternel Marqueurs sériques et risque de trisomie 21 Marqueurs du premier trimestre (11-12 SA) PAPP-A et Béta-HCG libre Marqueurs du deuxième trimestre (15-16 SA) Béta-HCG libre + AFP +/- Oestriol si risque 1/250 proposition de DPN (amniocentèse ou choriocentèse) choix du couple

7 2. Prélèvement de sang maternel Indication: maladies liées à lX +++ À partir de 10 SA (datation échographique de la grossesse) ADN fœtal circulant dans le sang maternel Détection du gène SRY (PCR) SRY + : Diagnostic moléculaire possible sexe M analyse ADN Diagnostic moléculaire impossible sexe M IMG à discuter SRY - : sexe féminin pas de DPN moléculaire (contrôle échographique du sexe) Chromosome Y Détermination du sexe fœtal

8 Méthodes invasives

9 Choriocentèse prélèvement de villosités choriales vers SA voie abdominale (+++) à laiguille voie vaginale au cathéter 10-20mg risque lié au prélèvement FC : 2 % si opérateur expérimenté résultats cytogénétiques précoces et fiables si : examen direct (2-3 j) + culture (10-15 j)

10 Examen direct de trophoblaste

11 Culture de trophoblaste

12 Amniocentèse prélèvement de LA vers SA voie abdominale à laiguille ml risque lié au prélèvement FC : 2% cellules dorigine variée résultats cytogénétiques très fiables contamination maternelle : 1 % délai des résultats : 15 jours de culture environ Inconvénient : résultats tardifs

13 non cultivé Liquide amniotique non cultivé Noyaux interphasiques FISH sur chromosomes 13, 18, 21, X, Y Résultat en H MAIS résultat normal caryotype normal +++ Caryotype indispensable avant toute décision dIMG 21 13

14 Cordocentèse prélèvement de sang fœtal à partir de 20 SA sang du cordon à laiguille sous échoguidage risque lié au prélèvement FC : 2-3 % résultats cytogénétiques rapides et bonne résolution du caryotype (structure des chromosomes ++)

15 Choix de la méthode fonction de plusieurs paramètres – terme de la grossesse – Indication et risque génétique – conditions de prélèvement ( placenta postérieur, décollement placentaire) – habitudes du préleveur – « possibilités » du laboratoire

16 Conservation du matériel biologique Syndromes malformatifs en particulier Congélation de surnageant de liquide amniotique Congélation de cellules Extraction dADN Investigations complémentaires Diagnostic étiologique CONSEIL GENETIQUE

17 Diagnostic prénatal Indications (prises en charge par la CNAM) DPN programmé avant la grossesse DPN programmé pendant la grossesse

18 Pathologie chromosomique Antécédent denfant + anomalie chromosomique Anomalie chromosomique chez un des membres du couple ( translocations surtout) Sexe fœtal en cas de maladie liée à lX Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

19 Pathologie génique Surtout Affections autosomiques récessives (risque 25%) - si graves et pas de traitement IMG - traitement fœtal possible parfois (hyperplasie des surrénales) Affections liées à l'X (risque 50% si mère conductrice et garçon) - pour la plupart, biologie moléculaire possible sexe fœtal dans sang maternel et DPN si sexe masc. - si mutation non identifiée et cas sporadique diagnostic de sexe uniquement Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

20 Pathologie génique Parfois Affections autosomiques dominantes (risque 50%) - révélation tardive, graves et sans traitement - vécu familial (myopathies dominantes, affections osseuses) Modalités du diagnostic prénatal - Biopsie de trophoblaste + biologie moléculaire /ou + enzymologie - Echographie Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

21 Pathologie multifactorielle malformative Echographie (fentes labiales, spina bifida, …) Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

22 Diagnostic prénatal DPN programmé pendant la grossesse Pathologie chromosomique Dépistage combiné du 1 er trimestre + risque 1/250 PAPP-A + mesure de la clarté nucale + âge maternel Dépistage séquentiel intégré au 2 ème trimestre + risque 1/250 βHCG libre + AFP ( +/- oestriol) +mesure de la clarté nucale du 1 er trimestre +âge maternel Dépistage par les seuls marqueurs sériques maternels du 2 ème trimestre et risque 1/250 Age maternel 38 ans seulement si aucun dépistage auparavant

23 1 er trimestre de la grossesse Anomalies des parties molles surtout (hyperclarté nucale, hygroma colli) 2 ème et 3 ème trimestres de la grossesse RCIU, modification de la quantité de LA anomalies morphologiques fœtales : cardiaques (CAV : 40 % des tri 21) digestives (sténose duodénale : 30 % des trisomies 21) paroi abdominale, SNC Diagnostic prénatal DPN programmé pendant la grossesse Signes dappel échographiques +++

24 Diagnostic prénatal DPN programmé pendant la grossesse Signes dappel échographiques +++ risque chromosomique : 10 % en moyenne si plusieurs signes dappel: RCIU + malfo : risque chromosomique de 20 %

25 Diagnostic prénatal Conseil génétique Conseil génétique aux deux membres d'un couple ++++ Information indispensable - risque de fausse couche, - fiabilité et limites du DPN, - réalisation pratique du DPN, - anomalies sans conséquence phénotypique de « particulière gravité » - validité du « dépistage » par les marqueurs sériques Avant un DPN programmé

26 Diagnostic prénatal Conseil génétique Affection dune « particulière gravité » explications précises concernant lanomalie accompagnement de lIMG (pendant et après) médecins et psychologues Anomalie dont le pronostic est incertain explications « précises » et objectives ( revue de la littérature) accompagnement du couple dans son choix sans cacher lincertitude concernant le pronostic diagnostic au delà de 30 SA problèmes éthiques de lIMG concernant lenfant viable Après un résultat pathologique

27 Diagnostic prénatal Conseil génétique Choix final : couple après un conseil génétique éclairé et précis consensus entre tous les acteurs du DPN rôle du centre pluridisciplinaire de DPN++++ Facteurs influençant décision parentale philosophiques, religieux, socio-économiques importance de la grossesse pour le couple qualité du discours médical

28 Diagnostic prénatal Conseil génétique Après une IMG examen foetopathologique +++ photographies, radiographies caryotype sur fibroblastes, conservation ADN et tissus conseil génétique Après la naissance examen clinique investigations paracliniques caryotypes sur sang, sur fibroblastes suivi régulier de lenfant conseil génétique


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