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Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011 Bernard Combe.

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1 Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011 Bernard Combe

2 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde Objectifs Moyens thérapeutiques – Outils – Concepts Stratégies thérapeutiques – PR débutante – PR établie/MTX.IR – PR établie anti-TNF.IR

3 Polyarthrite Rhumatoïde Des mécanismes au pronostic Réponse immunitaire Réponse inflammatoire pathologique Inflammation articulaire Infections Lymphomes Complications cardiovasculaire Ostéoporose Destruction articulaire Temps Polyarthrite rhumatoïde Inflammation Infra-clinique Facteurs génétiques et environmentaux Klareskog L, Rheumatoid arthritis, Lancet 2009 ; 373 : Symptômes

4 Les objectifs thérapeutiques de la PR en 2010 Contrôler la progression radiographique Prévenir le handicap irréversible Prévenir les complications générales : cardiovasculaires, ostéoporose…. Prévenir les complications générales : cardiovasculaires, ostéoporose…. Induire et maintenir la rémission

5 Disease activity status : Remission prevents progression of joint damage Disease Activity Categories by SDAI* *Similar results when using CDAI Smolen et al. Ann Rheum Dis 2008 online first

6 Treat to Target initiative & EULAR recommendations T2TEULAR 1- The primary target for treatment of rheumatoid arthritis should be a state of clinical remission Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient… 2- Clinical remission is defined as the absence of signs and symptoms of significant inflammatory disease activity 3- While remission should be a clear target, based on available evidence low disease activity may be an acceptable alternative therapeutic goal, particularly in established, long-standing disease … Smolen J et al Ann Rheum Dis 2010; 69:631-7

7 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde Objectifs Moyens thérapeutiques – Outils – Concepts Stratégies thérapeutiques – PR débutante – PR établie/MTX.IR – PR établie anti-TNF.IR

8 Moyens thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde Traitements de fond – DMARDs synthétiques – DMARDs biologiques Médicaments symptomatiques – Corticoïdes – AINS – Antalgiques Traitements locaux – Infiltrations, synoviorthèses – Chirurgie Rééducation Education thérapeutique

9 Remission –Clinique –Radiographique Low disease activity DMARDs synthetiques Association de DMARDs conventionnels Biothérapies Evolution des stratégies dans la polyarthrite rhumatoïde Diagnostic précoce Traitement précoce indispensable Contrôle étroit de lactivité Traitement intensif Comment atteindre les objectifs ? Objectif «Rémission» ConceptsOutils

10 DMARDs in RA Synthetic DMARDs Methotrexate Leflunomide Sulfasalazine Combinations … Biologics TNF Blockers etanercept monoclonal ab anakinra tocilizumab Anti-Bcells rituximab… Anti-Tcells abatacept

11 Biologics in RA TNF blockers Abatacept Rituximab Tocilizumab EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA 1st line DMARD IR-DMARD (MTX ) IR-anti-TNF st line Biologics EULAR ACR

12 Remission –Clinique –Radiographique Low disease activity DMARDs synthetiques Association de DMARDs conventionnels Biothérapies Evolution des stratégies dans la polyarthrite rhumatoïde Diagnostic précoce Traitement précoce indispensable Contrôle étroit de lactivité Traitement intensif Comment atteindre les objectifs ? Objectif «Rémission» ConceptsOutils

13 Structural efficacy of very early DMARD start in early arthritis Patients from the French ESPOIR cohort: Swelling of at least 2 joints not explained by an other diagnosis than RA Duration of 6 weeks-6 months No DMARD/corticosteroids Mean delay (±sd) between first swollen joint and inclusion = 103 ± 52 jours Radiographic evaluation (Sharp/van der Heijde) at baseline and 1 year visit Progression of Total score 30% of the patients Efficacy of early DMARD introduction Methotrexate, leflunomide, TNF-blockers Within 3 months after symptom onset Propensity analysis: Adjustment for the severity of the disease, determined by the need for a DMARD during the first 6 months: Lukas C et al. EULAR 2010: FRI ,10,20,30,40,50,60,70,80,91 n=813

14 Patients treated within 6 months have a more severe radiographic outcome (p=0.026) After adjustment, radiological progression decreased in patients treated within 3 months: Estimated marginal mean : 1.11 [0.95;1.27] SHS unit, versus 1.59 [1.48;1.69] (p<0.001) Lukas C et al. EULAR 2010: FRI0137 Propensity 4th Quintile Propensity 5th Quintile Structural efficacy of very early DMARD start in early arthritis

15 Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008 Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles Contrôle serré et stratégie prédéfinie Schipper LG et al Rheumatology 2010;49: ,20,40,60,81,01,21,41,61,82,0-0,2-0,4 Contrôle serré sans protocole prédéfini Fransen, 2005 Fransen, 2003 Van Hulst, 2008 Contrôle serré sans protocole prédéfini Contrôle serré avec protocole prédéfini Contrôle serré avec protocole prédéfini Verstappen, 2007 Goekoop, 2009 Grigor, ,25 (IC 95 : 0,03-0,46) 0,97 (IC 95 : 0,64-1,3) Différence moyenne dans le changement de DAS28

16 Les traitements intensifs biothérapies + MTX sont supérieurs au MTX seul dans les PR débutantes Comet Premier Aspire BeSt Agree Image ….et de nombreuses autres sans acronyme! Réponse clinique Induction de rémission Progression structurale …..

17 Klareskog L, et al. Lancet. 2004;363:675-81; van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2005 ;64: TEMPO: DAS Remission à 52 semaines Emery P et al Lancet, 2008; 372: COMET: DAS28 remission & low disease activity à 52 sem Remission dans la PR établie et la PR récente *P < 0.01 combination vs MTX ou etanercept Patients (%) 13 MTX (n=228) 16 ETN (n=223) 35* MTX + ETN (n=231) P < 0,001, ANCOVA 28 50* Rémission DAS28 Patients (%) DAS * 41 MTX (n=263) ETN + MTX (n=265)

18 Therapeutic Therapeuticchoices Predictive factors of severity Drugs : benefit / risk ratio Joint activity Patient characteristics * age, comorbidities…. * Patient wishes Rheumatoid arthritis : therapeutic strategy Diagnosis confirmation

19 Aletaha D, et al. ARD sept 2010 online first & Arthritis Rheum 2010;62: Joint involvement(0-5) 1 large joint large joints1 1-3 small joints (large joints not counted) small joints (large joints not counted) 3 > 10 joints (at Least one small joint) 5 Sérology (0-3) RF négative ET ACPA négative0 RF low level (1 à 3 x ULN ) OR ACPA low level (1 à 3 x ULN) 2 RF high level(> 3 x ULN) OR ACPA high level (> 3 x ULN) 3 Symptoms duration (0-1) < 6 weeks0 6 weeks1 Acute Phase reactants (0-1) CRP normal AND ESR normal0 CRP abnormal OR ESR abnormal1 RA: score ACR/EULAR for the classification & diagnosis of rheumatoïd arthritis 1 1 swollen joint Not best explained by another disease Yes No Yes New criteria for RA fulfilled? New criteria for RA fulfilled? No RA RA Typical RA erosion on X-ray

20 Final set of 12 recommendations 12- Monitoring of disease activity should include tender and swollen joint count, patients and physicians global assessments, ESR and CRP. Arthritis activity should be assessed at one to three-month intervals, as long as the remission is not achieved. Structural damage should be assessed by X-rays every six to twelve months during the first few years. Functional assessment (eg. HAQ) can be used to complement the disease activity and structural damage monitoring. Combe et al. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 34-45

21 Which composite score can we use? DASDAS 28SDAICDAI Disease activity score Simplified disease activity index Clinical disease activity index Components Ritchie articular index (0-78) SJC (0-44) ESR Patients global assesment on VAS (0- 100) TJC (0-28) SJC (0-28) ESR Patients global assesment on VAS (0- 100) TJC (0-28) SJC (0-28) CRP Patients global assesment on VAS (0- 100) Physicians global assesment on VAS (0- 100) TJC (0-28) SJC (0-28) Patients global assesment on VAS (0- 100) Physicians global assesment on VAS (0- 100) Range Quantitative scale (0- 10) xith Gaussian distribution Quantitative scale (0- 9.4) xith Gaussian distribution Sum of 5 components (0,1- 86) Sum of 4 components (0- 76) High disease activity DAS> 3,7DAS 28> 5,1SDAI> 26CDAI> 22 Moderate disease activity 2,4

22 La PR est une maladie hétérogène Facteurs prédictifs de progression articulaire – Érosions articulaires précoces – Importance de lactivité initiale VS/CRP Activité clinique – ACPA (anti-CCP) – Facteur rhumatoïde – HLA-DRB1*04 Rôle du traitement initial –Délai dinstauration –Type de traitement : « intensif » versus « standard» –Facteur prédictifs de réponse thérapeutique ? Morel J, Combe B. Best Pract Res Clin. Rheumatol. 2005;19:137 Prédire lavenir dune PR

23 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde Objectifs Moyens thérapeutiques – Outils – Concepts Stratégies thérapeutiques – PR débutante – PR établie/MTX.IR – PR établie anti-TNF.IR

24 PR débutante Inflammation réversible Absence de lésions irréversibles Meilleure réponse thérapeutique Erosions/destruction dans la PR Surviennent précocement Sont principalement médiées par linflammation Rémission La meilleure façon de prévenir/stopper les lésions articulaires (sauf avec anti-TNF ) La meilleure façon de prévenir/réduire le handicap Plus facile à atteindre dans les PR débutantes PR débutante = Fenêtre dopportunité

25 Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69: EULAR 2010 : Recommandations Prise en charge de la PR débutante RECO 1 Un traitement de fond synthétique devrait être débuté dès que le diagnostic de PR est confirmé RECO 2 Le traitement devrait avoir pour but datteindre comme cible la rémission ou le faible niveau dactivité dès que possible chez tous les patients; tant que lobjectif nest pas atteint, lajustement du traitement devrait être réalisé par une surveillance stricte et fréquente RECO 3 Le méthotrexate devrait faire partie de la première stratégie thérapeutique chez les patients avec une PR active. Objectif : Rémission ou faible niveau dactivité

26 Etude COMET Rémission (DAS28 < 2.6) Inhibition de la progression radiographique à la semaine 52 * P < 0,001, ANCOVA PR récentes 3 mois et 2 ans ; Patients naïfs de MTX Semaine 52 Emery P et al. Lancet, 2008; 372: Rémission DAS28 DAS MTX (n=263) ETN + MTX (n=265) % de patients % de patients 59% (n=135) 80% (n=196) Variation moyenne du STS modifié à 52 semaines STS m 0,5 % patients sans progression radiologique à 52 semaines MTX (n=230) ETN + MTX (n=246 )

27 Tous les patients bénéficient-ils dun traitement intensif demblée ? Smolen et al. Arthritis Rheum 2006; 54: Probabilité cumulée % Variation du Score total de sharp modifié par vDH IFX 3 mg/kg + MTX MTX + placebo IFX 6 mg/kg + MTX Etude ASPIRE : évolution structurale à 1 an

28 14. Les patients naïfs de traitement de fond avec des facteurs de mauvais pronostic devraient être considérés pour recevoir demblée lassociation methotrexate plus biothérapie EULAR Recommendations for the management of RA with synthetic and biological DMARDs Smolen J et al,EULAR 2009;Ann Rheum Dis in press Difficultés remboursement Eléments de mauvais pronostic DMARDs non biologiques Anti-TNF et MTX Faible ou modérée < 6 mois Non Elevée < 3 mois Oui Non Activité de la PR DMARDs non biologiques Elevée > 3 mois 2008 ACR Recommendations in Early RA Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84

29 Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69: PHASE 1 Pas de CI au MTX CI au MTX MTX ± ± GC Faible dose Forte dose Traitement court LFN, SSZ, SOIM Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois OUI NON PHASE 2 CONTINUER PR certaine

30 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde Objectifs Moyens thérapeutiques – Outils – Concepts Stratégies thérapeutiques – PR débutante – PR établie/MTX.IR – PR établie anti-TNF.IR

31 The BeSt trial : SSA: switching vs adding time (months) Percentage remaining on SSA group 1 sequential monotherapy group 2 step-up therapy

32 The BeSt trial : L eflunomide vs MTX+SSA+HCQ time (months) Percentage remaining on 3rd step p=0.06 group 1 sequential monotherapy group 2 step-up therapy

33 La Lettre du Rhumatologue Trithérapie conventionnelle ou anti-TNF en cas de réponse inadéquate au MTX : étude SWEFOT (1) Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 3-4 mois - À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9) A : MTX + SSZ + HCQ (si intolérance, recours à la CsA) ; n = 130 B : MTX + IFX (si intol., recours à lETN) ; n = 128 Résultats à 2 ans - meilleur maintien thérapeutique dans le bras anti-TNF (p < 0,05) Bonne réponse EULAR Toute réponse EULAR Rémission Bras A Bras B p = NS Patients (%) 0 Bras ABras B Autres raisons Intolérance Inefficacité Sorties détude Switch autorisé Maintien traitement intial « Compléteurs » % III - PR : stratégie ACR Daprès Van Vollenhoven (1010, LB6)

34 La Lettre du Rhumatologue Progression structurale à 2 ans sur le score de Sharp modifié (SHS) - Progression significativement inférieure dans le bras anti-TNF à 2 ans Lutilisation des anti-TNF chez les patients en réponse inadéquate au MTX est associée à un meilleur maintien thérapeutique à 2 ans une moindre progression structurale Bras A Bras B mois0-24 mois12-24 mois p = 0,009 p = 0,011 p = 0,206 Variation SHS Probabilité cumulée de progression % Variation SHS Trithérapie conventionnelle ou anti-TNF en cas de réponse inadéquate au MTX : étude SWEFOT (2) ACR Daprès Van Vollenhoven (1010, LB6) III - PR : stratégie

35 RECO 8: In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without glucocorticoids, biological DMARDs should be commenced; current practice would be to start a TNF inhibitor (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab) which should be combined with methotrexate Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69: EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RA WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DMARDs RECO 7: If the treatment target is not achieved with the first DMARD strategy, additional of a biological DMARD should considered in case of presence of individual poor prognostic factors. In the absence of poor prognostic factors a switch to another synthetic DMARD strategy should be considered.

36 Stratégies thérapeutiques pour un patient sous MTX insuffisant à dose maximale tolérée 3 mois La PR est active, ou évolutive, soit avec un score de DAS 28 > 5.1 soit avec un score de DAS 28 >3.2 et une corticodépendance (seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j ) soit avec la présence ou la progression des lésions structurales à limagerie Prescrire en fonction du niveau dactivit é de la PR, age, comorbidit é s, souhait du patient MTX associé à anti-TNF alpha ou adalimumab ou étanercept ou infliximab (Grade A) oui Association TT de fond MTX associé à MTX associé à sulfasalazine ou ciclosporine ou sulfasalazine et hydroxychloroq uine ou léflunomide ou sels dor rituximab ou abatacept ou anarakinra CI aux anti-TNF alfa (Grade C ) (Grade A) oui Ex : léflunomide, sulfasalazine, azathioprine, hydroxychloroquine étanercept, adalimumab (AP), pas pour infliximab Anti-TNF alpha en monothérapie Si intolérance au MTX Anti-TNF alpha associé à un autre TT de fond que MTX (Grade C)

37 PHASE 2 Réponse insufisante ou EI + BIOTHERAPIE Anti-TNF Facteurs mauvais pronostic présents Facteurs mauvais pronostic absents OUI NON Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois Second DMARD LFN, SSZ, SOIM Combinaison ± GC CONTINUER PHASE 3 Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

38 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde Objectifs Moyens thérapeutiques – Outils – Concepts Stratégies thérapeutiques – PR débutante – PR établie/MTX.IR – PR établie anti-TNF.IR

39 GO-AFTER : patients receiving MTX. Data on file, Centocor. *Genovese, et al. N Engl J Med ; 353: ; **Cohen, et al. Arthritis Rheum ; 54: (REFLEX) (seuls 92 % des patients représentaient des échecs de traitement par anti-TNF); ***Emery P, et al. Arthritis Rheum ; 60: Trials performed without direct comparisons Pbo +MTX GLM 50 mg +MTX Pbo +MTX Aba 10 mg +MTX RTX 1000 mg +MTX Pbo +MTX Pbo +MTX TCZ 4 mg +MTX TCZ 8 mg +MTX Golimumab GO-AFTER Abatacept* ATTAIN Rituximab** REFLEX Tocilizumab*** RADIATE / 25 Rate of ACR50 responders (%) N= Biologics in patients previously treated with a TNF blocker ACR 50 response at week S24 39

40 Clinical pertinence of switching to a second TNF inhibitor in RA: A systematic review ACR/EULAR responses in 32 studies Criteria Studies(nb) Patients Responders* CI95% p heterog ACR % < ACR % < ACR % < EULAR % < Drug survival % < at 1-year *pooled data at 3, 6 or 12 months Remy A et al. Clin Exp Rheumatol 2010

41 RECO 9: Patients with RA who have failed a first TNF inhibitor therapy, should receive another TNF inhibitor, abatacept, rituximab or tocilizumab EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RA WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DMARDs Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

42 Therapeutic strategy for a patient with inadequate response to an optimal dosage of methotrexate 3 months Active or evolutive RA with a DAS 28 score > 5.1 with a DAS 28 score >3.2 and long-term steroids (0.1 – 0.15 mg/kg/d) with the presence or progression of structural lesions on radiography To prescribe according to the level of RA activity, age, comorbidities, wish of the patient MTX associated with a TNF blocker Failure 2 nd TNF blocker associated with DMARD MTX associated with RTX or abatacept If contra- indicated or safety concerns Failure MTX associated with RTX or abatacept alternative 3rd TNF blocker associated with DMARD

43 Radiographic progression in patients with established RA and inadequate response to MTX or DMARDs Biologictrial Xray score at 1 year inhibition score biologic MTX of XR +MTX progression§ Adalimumab DE019 SvdH % Infliximab ATTRACT SvdH % Certoluzimab RAPID1 SvdH % AbataceptAIM S.Genant % TocilizumabLITHE S.Genant % Etanercept TEMPO* SvdH % Rituximab REFLEX** S.Genant % § ratio: difference betwween score / score of control 43 * IR-DMARD; mTX « naïve ** IR anti TNF Keystone et al. A&R 2004; Lipsky et al., NEJM 2000; Keystone et al A&R 2008 ; Kremer et al Ann Intern Med 2006; Jones et al ACR 2008;Klareskog et al Lancet 2004; Cohen et al A&R 2006

44 Comment Choisir un anti-TNF dans la PR ? Efficacité à court terme RCTs Pas de comparaison directe Comparaison indirecte: efficacité clinique et structurale similaire Registres Pas de données consistantes Tolérance Maintien thérapeutique En Faveur ETN Registres Allemand,Danois,Italien,Suedois, Pas de difference Registre Suisse Décision partagée

45 Stratégies thérapeutiques Verifier le diagnostic Evaluer lactivité de la PR Evaluer la sévérité potentielle Evaluer les comorbidités Décision partagée avec le patient

46 How to choose an anti-TNF Tuberculosis : yes – Ratio Mariette et al. A&R 2009 – BSR BR Dixon et al Ann Rheum Dis 2009 – FDA Bacterial infections ? – Severe lung infections Curtis et al. A&R 2007; Dixon et al. BSR 2008 Viral Infections ? – Herpes Zoster RABBIT registry Strangfeld et al. JAMA 2009 Cancer ? – Méta-analysis of randomized controlled trials Bongartz et al. JAMA 2006 and ARD 2008 – ARTIS Askling et al A&R 2009 Lymphoma ? – RATIO Tubach et al. Ann Rheum Dis 2009 Is safety of etanercept better than those of monoclonal antibodies ?

47 Cochrane library meta-review: AE withdrawals Singh et al Can Med Assoc J 2009; DOI: /cmaj Drug comparisonRatio of odds ratios (95% CI) Favors Abatacept vs. adalimumab0.80 ( )Abatacept Abatacept vs. anakinra0.74 ( )Abatacept Abatacept vs. etanercept1.52 ( )Etanercept Abatacept vs. infliximab0.56 ( )Abatacept Abatacept vs. rituximab0.93 ( )Abatacept Adalimumab vs. anakinra0.92 ( )Adalimumab Adalimumab vs. etanercept1.89 ( )Etanercept Adalimumab vs. infliximab0.70 ( )Adalimumab Adalimumab vs. rituximab1.15 ( )Rituximab Anakinra vs. etanercept2.05 ( )Etanercept Anakinra vs. infliximab0.76 ( )Anakinra Anakinra vs. rituximab1.25 ( )Rituximab Etanercept vs. infliximab0.37 ( )Etanercept Etanercept vs. rituximab0.61 ( )Etanercept Infliximab vs. rituximab1.66 ( )Rituximab

48 Critères de réponse EULAR DAS à Jn DAS 28 à Jn Amélioration du DAS par rapport à J & Bon Répondeur 2.4 & & 5.1 Répondeur Moderé Non répondeur

49 Variable MTX*ADA + MTX* Sem. 4 (n=183) Sem. 8 (n=183) Sem.12 (n=184) Sem.26 (n=186) Sem. 4 (n=207) Sem. 8 (n=210) Sem.12 (n=213) Sem.26 (n=209) DAS28 (valeur absolue) < < < Amélioration DAS > Combien de temps attendre avant de considérer quun traitement de fond est inefficace et décider de le changer ? Dougados M et al. ACR 2009: 1607 Analyse post-Hoc de létude PREMIER La probabilité dêtre en rémission à 1 an dépend : – de la réponse sous traitement – du type de traitement Le délai dévaluation avant ajustement thérapeutique proposé est : – de 6 mois sous anti-TNF + MTX – entre 8 et 12 semaines pour le MTX Probabilité dêtre en rémission à 1 an Chaque nombre = % de pts en rémission DAS28 à 1 an Probabilités estimées pour chaque niveau de DAS28 ou de variation du DAS28 à chaque temps dévaluation

50 Quel délai dévaluation optimal des anti-TNF après leur initiation ? Réévaluation à 6 mois avec le DAS28 Maintien du traitement si réponse adéquate Initiation dun traitement anti-TNF Maintien du traitement 3 mois supplémentaires si : Réponse adéquate : DAS28 1,2 ou Réponse inadéquate mais possiblité damélioration : ex, modification des traitements associés (réduction de la corticothérapie….) ou autre amélioration significative………. Changement thérapeutique si : Absence totale de réponse ET absence deffet selon avis médecin Intolérance ou effets secondaires Infections sévères Grossesse Evaluation de la réponse thérapeutique à 3 mois selon la réponse EULAR Fautrel B et al. Rev Rhum 2007;74: Ajustement du traitement

51 NICE technology appraisal guidance 130 recommends that the response to treatment with a TNF-α inhibitor should be increased from 3 months to 6 months after the initiation of therapy EULAR 2010 RECO 2: Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient; as long as the target has not been reached, adjustment of the treatment should be done by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring …..the treatment target should preferably be reached, or almost reached, within 3 months and definitely attained by a maximum of 6 months….. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. October 2007.www.nice.org.uk Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

52 Réponse insufisante ou EI PHASE 3 Changement biothérapie Switch anti-TNF ABA, RTX, TCZ, … ± MTX ± GC OUI NON CONTINUER Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

53 Utilisation des biothérapies en pratique Respecter les posologies de lAMM et les indications Association au MTX (doses?) si possible ou autre DMARD Monothérapie : Plutôt ETN ou Tocilizumab Biothérapie de premiere ligne: anti-TNF sauf CI Evaluation de lefficacité à 3 et 6 mois Information du patient, Respecter bilan préthérapeutique, contre-indications et surveillance recommandés

54 QUESTIONS Place de lechographie en pratique dans la PR ? Diagnostic Suivi Remission Decisions thérapeutiques sur ECHO ? Synovites actives au diagnostic, au suivis Erosions Intégration synovites ECHO/IRM dans critères ACR / EULAR? Que penser dun taux élevé danti-CCP chez un patient jeune avec plutot des Tenosynovites que des synovites?

55 Questions Quelle place aux autres traitement de fond conventionnels de la PR ? Leflunomide, sulfasalasine Sels dor Hydroxychloroquine autres Attitude pratique chez PR jeune avec DAS proche remission? sous MTX + corticoides sous seuil corticodependance (?) mais non sevrable, PR, Cortisone, MTX, biotherapies et herpes / varicelle: Attitude,traitement anti viral,biotherapie, vaccination??? Attitude pratique chez jeune SA, bien sous AINS au long cours?

56 Questions Fautil viser labsence de synovite residuelle en ECHO / IRM ? Conduite à tenir si remission sous anti-TNF? Arret biologique ? Arret MTX ? Diminution ou espacement des doses? Quand? Stop AINS / corticoides Remission prolongée /sans progression

57 RECO 12: If a patient is in persistent remission, glucocorticoids should be tapered and one can consider tapering biological DMARDs # especially if this treatment is combined with a synthetic DMARD. RECO 13: In case of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD could be considered, as a shared decision between patient and physician. EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69: RECO 15 : When adjusting therapy, factors apart from disease activity, such as progression of structural damage, co- morbidities and safety issues should be taken into account

58 Stratégie thérapeutique de 2ème intention PR avec faible niveau dactivité non oui Suivi sur 6 à 12 mois Réduction progressive de la posologie du traitement de fond ou de la biothérapie Réduire progressivement les AINS et la corticothérapie Possibilité denvisager un arrêt dun ou des traitements de fond ou de la biothérapie Se référer aux situations antérieures Informer le patient sur le risque de récidive Patient avec une PR de faible niveau dactivité ou en rémission (DAS 28 < 3,2 ou DAS 28 < 2,6) et une absence de progression structurale PR toujours en rémission DAS 28 < 3,2 ou DAS 28 Pas de progression structurale PR toujours en rémission En cas darrêt (AP) (Grade B)

59 BacK up

60 Cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614 ) CPA

61 Cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614) CPA Antigène TCR LT

62 Cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614) CPA Antigène TCR ACPA FR CD20 LT LB

63 Cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614 ) CPA LT reg Antigène TCR IL-17 IL-6 et IL-6 R IL-1 TNF GM-CSF ACPA FR CD20 LT LB

64 Cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614) CPA LT reg Antigène TCR IL-17 IL-6 et IL-6 R IL-1 TNF GM-CSF ACPA FR Inflammation systémique Inflammation synoviale RANK L RANK Ostéoclaste Ostéoblaste CD20 Destruction ostéoarticulaire LT LB

65 Cibles thérapeutiques dans la PR ACR Daprès Parks (614) CPA LT reg Antigène TCR IL-17 IL-6 et IL-6 R IL-1 TNF GM-CSF ACPA FR Inflammation systémique Inflammation synoviale RANK L RANK Ostéoclaste Ostéoblaste CD20 Destruction ostéoarticulaire Blocage GM-CSF Blocage IL-17 Blocage tyrosine kinase Blocage RANK L LT LB Blocage IL-1R Blocage IL-6R Anti-T Anti-B Blocage TNF

66 Les évolutions du traitement de la PR 1980s MTX 2000s Anti-TNF Anti-IL1 Rituximab (2006) TTT anti-B Anti-CD20 Tocilizumab (2009) Inhibiteur de lIL-6R Biothérapies avec modes daction 2006 Abatacept (2006) Inhibiteur du T Golimumab (2011?) Ac Anti-TNF Certolizumab (2010?) Anti-TNF-pegol Denozumab (2011?) Anti-RANK-L Infliximab (1999) Etanercept (1999) Adalimumab (2003) Anakinra (2002)

67 Stratégies thérapeutiques pour un patient sous MTX insuffisant à dose maximale tolérée 3 mois PR active peu évolutive avec un score de DAS 28 entre 3,2 et 5,1 et sans signe de progression radiologique structurale, ni de corticodépendance Leflunomide ou sulfasalazine TT de fond en monothérapie (Grade A) Prescrire en fonction du niveau dactivité de la PR, age, comorbidités, souhait du patient échec oui SSZ ou à LEF ou à CsA ou aux sels dor Ou à SSZ et à HCQ Association TT de fond : MTX associé à : (Grade C) TT de fond en monothérapie Leflunomide (LEF) Ou sulfasalazine (SSZ) (Grade A) ou adalimumab ou étanercept ou infliximab MTX associé à anti TNF alpha Étanercept, adalimumab (AP), pas pour infliximab anti TNF alpha en monothérapie (Grade C) (Grade A)

68 American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic DMARDs in RA Non-biologic DMARDs Non-biologic DMARDs or anti-TNF Features of poor prognosis Abatacept or anti-TNF or Rituximab Disease activity Start here Low Moderate or High Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59: Patients with RA 6 months who failed MTX combo or several DMARDs

69 American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic DMARDs in RA Non-biologic DMARDs Features of poor prognosis Low Start here Disease activity High Moderate Anti-TNF without with Patients with RA 6 months who failed MTX monotherapy Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84

70 Stratégie thérapeutique dans la PR débutante ? Polyarthrite potentiellement persistante ou érosive Traitement intensif (tq anti-TNF + MTX) Réponse inadéquate Contrôle étroit activité sévérité Sévère demblée ou à haut risque de progression Active sévérité moyenne MTX (LEF,SSZ) ± corticoïdes EULAR 2009


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