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Eric Lespessailles (MD. PhD) Rhumatologie CHR dOrléans IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur lOstéoporose) Unité Inserm – U 658 PAU - le 20/05/2010.

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1 Eric Lespessailles (MD. PhD) Rhumatologie CHR dOrléans IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur lOstéoporose) Unité Inserm – U 658 PAU - le 20/05/2010 Partenariat avec les Laboratoires Procter et Gamble Ostéoporoses secondaires induites par des traitements : la liste sallonge !

2 Ostéoporoses induites par des traitements Corticoïdes Hormone thyroïdienne en excès Agonistes de la gonadotropin releasing Hormone (Gosereline, leuprolide) Inhibiteur de laromatase Thiazolinédiones Immuno-suppresseur : * inhibiteur calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) * Methotrexate Anticonvulsifs (phénobarbital, valproate, phenytoïnes) Héparine (HBPM et non fractionnée) Lithium, aluminium Anti-psychotique Anti-dépresseur Inhibiteur de la pompe à proton

3 Les anti-aromatases dans le traitement adjuvant des patientes ménopausées et atteintes dun cancer du sein traitements hormonaux les plus utilisés Efficacité prouvée Dénués de certains effets indésirables observés avec le tamoxifène (thrombo- emboliques, endométriaux) Baum M et al, Lancet 2002 Coombes RC et al, NEJM 2004

4 Lien entre estradiolémie endogène résiduelle et risque de fracture P pour tendance < 0.01 pour la fracture de hanche P < pour les fractures vertébrales Concentration sérique destradiol en début détude et risque ajusté pour lâge des fractures incidentes de lES fémur et des vertèbres Cummings SR et al, NEJM, 1998

5 Modèle de souris invalidées pour le gène de laromatase : ArKO Un phénotype dadiposité augmentée JONES MEE et al, PNAS, 2000 WTArKO

6 Phénotype osseux des souris ArKO OZ OK et al, J Steroid Biochem, 2001 Diminution de los trabéculaire à la métaphyse fémorale

7 Modèle de surexpression de laromatase P450 cytochrome humaine (Age of 40 days) Volume trabéculaire osseux significativement augmenté au fémur et au tibia Peng Z et al, J Bone Miner Res, 2004

8 Comparaison pharmacologique des propriétés des inhibiteurs de laromatase Folkestad L, Journal Comp, 2008

9 Les anti-aromatases de 3ème génération Non stéroïdien DCIEtudes Anastrozole Arimidex ATAC Letrozole Femara MA-17 BIG 1-98 Stéroïdien Exemestane Aromasine IES

10 ATAC : Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – Trialists Group Survenue des événements indésirables Baum M et al, Lancet, 2002

11 ATAC : suivi médian de 68 mois Taux de fracture / 1000 PA 22.6 (A) HR 1.44 (C 95 % ) 15.6 (T) Howell A et al, Lancet, 2005

12 Étude BIG 1-98 (Breast Int Group) Letrozole (5 ans) versus Tamoxifène (5 ans) Suivi médian de 51 mois Coates AS et al, J Clin Oncol, 2007

13 Étude IES (Intergroup Exemestane Study) Coombes RC et al, NEJM, 2004

14 RÉSUMÉ 1 Variations estimées de DMO au rachis lombaire Perte osseuse observée pendant les deux premières années est comparable entre les IA Perte osseuse à 5 ans de lordre de 6 % Risque nul de devenir OP si DMO normale au début Coleman RE et al, Lancet, 2007

15 RÉSUMÉ 2 Fractures rapportées dans les essais avec les anti-aromatases Incidence (%) 68 month 51 month 56 month 28 month 30 month HADJI P et al, ASBMR, 2008 p < 0,0001 p < 0,001 p = 0,003 p = 0,015 p = 0,25

16 Anti-aromatases et douleurs articulaires ÉtudesManifestationsP ATACDésordre musculo- squelettique A 35.6 % T 29.4 % MA 17Arthralgies Myalgies L 21.3 % PBO 16.6 % L 11.8 % PBO 9.5 % < IESArthralgiesE 5.4 % T 3.6 % 0.001

17 Quelles douleurs articulaires ? Siège : mains, genoux, hanches, rachis lombaire, épaules Début ou recrudescence douleurs et/ou raideur articulaire dans les 2 mois qui suivent lintroduction du traitement « Doigt à ressaut », « syndrome du canal carpien » Morales L et al, Breast Caner Res Treat, 2007 Pas de syndrome inflammatoire biologique 5 % des patientes arrêtent le traitement du fait des arthralgies sévères Donnelan et al, J Clin Oncol, 2001

18 Caractéristiques en IRM des effets ténosynoviaux des Anti-aromatases 11 cas sur 12 – ténosynovite des fléchisseurs 10 cas sur 12 – réaction inflammatoire oedémateuse des tissus mous Morales L et al, 2007

19 Douleurs articulaires et anti-aromatases : quels mécanismes ? « Larthrite de la ménopause » Cecil and Archer, JAMA, 1925 « Rhumatisme de la déprivation » : effet anti- nociceptif des estrogènes Felsar and Cummings, A et R, 2005 Effets protecteurs des oestrogènes sur larthrose (SOF, Framigham, WHI…) Identification des ER / sur les chondrocytes Réduction de laction trophique des estrogènes sur les chondrocytes Claasen H et al, Ann Anat, 2001

20 Circuits centraux de modulation de la douleur et influences oestrogéniques Relation processus sensoriels, sensibilité à la douleur et oestrogènes : encore obscure. Récepteurs aux estrogènes exprimés fortement par les cellules situées dans les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière ( Vanderhors et al, 1997 ) Les cellules expriment également lARMm de la preproenképhaline ( Armandusson et al, 1996 ) Ladministration destrogènes à des rates ovariectomisées augmente la transcription denképhaline dans la moelle épinière ( Armandusson et al, 1999) Laugmentation du taux destrogènes pendant loestrus chez la rate coïncide avec laugmentation des seuils de douleur, abolition de ces effets par lOVX, reproduction par linjection destradiol ( Martinez Gomesz, 1994 ) Mais des variations de la sensibilité à la douleur dépendantes des hormones sexuelles démontrées chez les rats mâles ( Line et al, Pain, 2000 )

21 Récepteurs oestrogéniques et neurones des circuits opioïdes Action directe des oestrogènes via les récepteurs aux oestrogènes sur lexpression génique des récepteurs aux opioïdes Flores CA et al, Neurosciences, 2003

22 Douleur et oestrogènes Implication de laromatase dans la modulation des processus sensoriels (nociception en particulier) ? Blomqvist A, J Comp Neurol, 2000

23 Estrogènes et propriétés immuno- modulatrices Les souris ArKO développent spontanément une maladie auto-immune lympho-prolifératrice évoquant un syndrome de Sjögren Souris ArKO âgées d1 an : hypercellularité de la moelle osseuse, splénomégalie, augmentation de volume des ganglions lymphatiques mésentériques Gil-Jin Shim et al, PNAS, 2004

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26 Stratégies de prise en charge recommandées chez les patientes traitées par anti-aromatase pour cancer du sein Patientes avec cancer du sein débutant un traitement par IA T-score -2,0 Pas dautre facteur de risque Deux parmi les facteurs de risque suivants T-score < -1,5 Âge > 65 ans Faible IMC (< 20 kg/m²) Antécédent familial de fracture Antécédent personnel de fracture après 50 ans Corticothérapie orale > 6 mois Tabagisme T-score < -2,0 Pas dautre facteur de risque Supplémentation en calcium et vitamine D Zolédronate (4 mg/6 mois)* Calcium et vitamine D DMO et évaluation annuelle des facteurs de risque DMO annuelle ASBMR Daprès Hadji P. et al., Marburg, Allemagne, abstract M283, actualisé

27 Variations de la DMO à 6 mois en fonction des taux initiaux de 25 OH D Corriger les carences éventuelles en vitamine D et calcium Yarramaneni, ASBMR, 2009

28 Effets de la vitamine D sur les arthralgies et la fatigue associés aux inhibiteurs de laromatase Qamar J Khan et al, ASCO 2008, poster 9618

29 ASBMR Daprès Napoli N. et al., Saint Louis, États-Unis, abstract 1021, actualisé Ü Ces données suggèrent que les patientes porteuses du génotype AA sur la Valine80 sont à risque augmenté de perte osseuse induite par les anti-A Ü Cette perte osseuse pourrait être médiée par laugmentation des cytokines pro-inflammatoires résultant de la profonde privation en estradiol Lallèle A sur la Valine80 du gène CYP19 est un facteur de risque associé à la perte osseuse induite par les anti-aromatases (anti-A) Variation de DMO au col fémoral (gr/cm²) p = 0,02 AAGAGG

30 Conclusion Chez la femme ménopausée, lusage des inhibiteurs de laromatase (IA) augmente le remodelage osseux et induit une perte osseuse aux sites riches en os trabéculaire de 1-3 % par an. Cette perte osseuse est encore plus prononcée chez les jeunes femmes ayant eu un traitement inducteur de déprivation ovarienne suivi dun traitement par IA (7-8 %). Ces patientes sont à considérer comme à haut risque de perte osseuse et doivent être évaluées par densitométrie osseuse avant de débuter les IA. Un traitement par bisphosphonates est indiqué en cas de fracture et/ou dostéoporose densitométrique.

31 Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et risque de fracture ostéoporotique Etude cas (n=15792) – témoins (n=47289) > 5 ans, OR de fracture de hanche 1.62 ( ) Targowmik LE et al, CMAJ, 2008

32 Augmentation du risque de fracture vertébrale chez des femmes ménopausées traitées par Oméprazole : létude OPUS 1211 femmes MP enrôlées dans OPUS En début détude, 5 % des femmes traitées par Oméprazole Taux ajustés sur lâge de fractures vertébrales 1.89 /100 P.A. (u) vs 0.6 / 100 P.A. (n.u) – p = Analyse multivariée : RR = 3.5 (1.14 – 8.44), à comparer à F. prévalentes : 3.62 ; âge > 65 : 2.64, Tscore < -2.5 : 2.38 C. Roux et al, CTI, 2009

33 Risque de fracture chez des patients recevant des anti-H 2 (H 2 RA) ou des IPP seuls ou en association avec des BP Cohorte rétrospective (GPRD), patients de 40 ans et +, débutant H2 RA n = ; IPP = , BP = Traitement en cours par IPP Taux relatif ajusté IPPIPP + BP Toutes fractures Hanche FV 1.15 (1.10 – 1.20) 1.22 (1.10 – 1.37) 1.40 (1.11 – 1.78) 1.08 (1.01 – 1.16) 1.24 (1.08 – 1.42) Les H 2 RA et les IPP sont associés à un risque augmenté de fracture, quils soient pris seuls ou associés aux BP De Vries et al, OPI, 2009

34 Traitement par anti-dépresseurs et risque de fracture du fémur Etude cas (n=6763) – témoins (n-26341) - Dutch Pharmo (7 % population générale) Traitement par SSR : OR 2.35 ( ) Traitement par DTC : OR1.76 ( ) Van den Brand et al, OPI, 2009

35 Traitement par anti-psychotiques et risque de fracture du fémur Etude cas (n=6763) – témoins (n-26341) entre 1991 et 2002 Dutch Pharmo (7 % population générale) Pouwels et al, OPI, 2009

36 Thiazolinediones et risque fracturaire Rosiglitazone (Avandia®) appartient à la famille Thiazolinédiones largement prescrite dans diabète type 2 Association significative maléate de rosiglitazone et risque de fracture chez la femme (RR x 2) Association mal comprise et mal étayée : Pas de lien de causalité démontré

37 Thiazolinediones et risque fracturaire Etude cohorte prospective canadienne : patients des 2 sexes. Critère de jugement : fracture périphérique incidente. Sulfonylurée ou TZD Analyse multivariée avec ajustements multiples selon le modèle des risques proportionnels de COX. Entrée dans létude : âge = 59 ans, 43 % femmes. Dormuth et al, Arch Int Med, 2009

38 Thiazolinédiones et risque de fracture n = patients, risque de fracture périphérique HR = 1.28 ( ) RR pioglitazone > rosiglitazione NNH : 86 sujets traités 3 ans par Thiazolinédione / sulfonylurée Dormuth CR et al, Arch Intern Med, 2009

39 Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (ISRS) et risque fracturaire Dépression fréquente chez les personnes âgées Effets directs sur : Axe hypothalamus pituitaire Cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNF ) Effets indirects par : Sédentarité, Perte de poids, Prise dalcool, tabagisme, Augmentation du risque de chute ISRS : traitements de 1 ère ligne dépression des personnes âgées. Biais dindication

40 Sérotonine et os Présence de récepteurs sérotonine et du transporteur dans OB, OC et ostéocytes Gustafsson BI et al, J Cell Biochem, 2006 Une mutation du transporteur de la sérotonine chez la sourisDiminution masse osseuse Souris traitées par ISRSRéduction du gain osseux Warden SJ et al, Endicrinology 2005

41 Merci de votre attention ! « Tous les humains parlent pendant leur sommeil, il ny a que les conférenciers qui parlent pendant celui des autres » Jules Renard


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