M Lièvre Service de pharmacologie clinique de Lyon

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1 M Lièvre Service de pharmacologie clinique de Lyon
Séminaire intensif NSFA 26 mars 2010 Historique et rationnel des équations de risque M Lièvre Service de pharmacologie clinique de Lyon

2 Plan Introduction Historique des équations de risque
Études épidémiologiques Rationnel des équations de risque Enrichissement des équations de risque Transposabilité des équations de risque Validation du concept de RCV global par les essais cliniques Rationnel Les premières études RCV global et AMM RCV global et recommandations Conclusion

3 Introduction (1) Émergence des facteurs de risque cardiovasculaires
Age HTA (Fischer 1917) Obésité (assurances, 1930) Hypercholestérolémie (années 1940) Sédentarité (années 1940) Régime alimentaire, tabac, diabète…. Athérosclérose: point commun de beaucoup de pathologies cardiovasculaires

4 Introduction (2) Importance grandissante des maladies CV athéroscléreuses après la 2nde guerre mondiale Amélioration des conditions de vie Antibiotiques, vaccinations Facteurs de risque modifiables: ouverture sur une prévention

5 Historique des équations de risque Études d’épidémiologie CV: Framingham
Initiative: USPHS, 1948 Dawber TR, Meadors GF, Moore FE. Epidemiological approaches to Heart Disease: the Framingham Study. Am J Pub Health 1951;41: « the epidemiological approach is used to explore certain relationships in health and disease which [ ] cannot be observed directly » « Of the epidemiology of hypertensive or arteriosclerotic cardiovascular disease almost nothing is known » « It is assumed that these diseases do not each have a single cause » Framingham, Mas, habitants, 21 miles W de Boston, blancs, objectif 6000 sujets. Fin de recrutement et 1ère visite: 1952

6 Études d’épidémiologie CV Framingham 1957
« The data in the preceding section indicated that hypertension, obesity, and hypercholesteremia were each associated with increased risk of ASHD in a group of men In this section it will be shown that these attributes appear to make independent but varying contributions to risk, and the joint elevation of two or three is associated with a greatly increased risk. » « In this group of men the three attributes are not highly interrelated. [ ] the correlation between blood pressure and relative weight is low, and there is almost no correlation in this age group between serum cholesterol level and either blood pressure or relative weight. »

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8 Rationnel des équations de risque
Il n’existe pas de caractéristique conférant une immunité contre les maladies CV ou qui conduit inévitablement à une telle maladie Le risque associé à un FdR varie en fonction de l’ensemble des autres FdR présents Une constellation de FdR permet une meilleure prédiction qu’un seul FdR Il est utile d’estimer la probabilité qu’a un individu ayant certaines caractéristiques de développer une maladie CV dans un délai donné = prédiction

9 Probabilité non conditionnelle de développer la maladie
Prémices de l’équations de risque CV de Framingham Truett J, Cornfield J, Kannel WB. A multivariate analysis of the risk of coronary heart disease in Framingham. J Chron Dis 1967;20: « The traditional analytic method of the epidemiologist, multiple cross-classification, quickly becomes impracticable as the number of variables [ ] increases. » Méthode proposée sur 2 variables en 1962 par Cornfield « the primary interest is methodological » Probabilité qu’un individu caractérisé par les variables x1…xk développe la maladie Probabilité non conditionnelle de développer la maladie P(x1….xk)=1/ [ ] 1+ 1-p p f0(x1…xk) f1(x1…xk) = e -[a+S bixi] Sous certaines conditions de normalité Fonction logistique multiple

10 Prémices de l’équations de risque CV de Framingham: résultats
Fichier: 2187 hommes et 2669 femmes, ans, sans maladie CV à l’inclusion, suivis 12 ans Facteurs de risque étudiés Age (ans) CT (mg/100 mL) PAS (mmHg) Poids relatif (Framingham) Hb (g/100 mL) Cigarettes / jour (0=jamais, 1=<1p/j, 2=1p/j, 3=>1p/j) ECG (0=normal, 1=HVG / anomalie aspécifique / BdB)

11 Équations de risque CV de Framingham
1976 (Kannel WB, et al. A general cardiovascular risk profile: the Framingham study. Am J Cardiol 1976;38:46-51) Paramètres: Age, AgexAge, PAS, tabagisme, HVG-ECG, intolérance au glucose, CTxAge Horizon: 8 ans, modèle logistique Événements: coronarien/AVC/claudication intermittente/IC(HTA); coefficients différents pour chaque événement et sexe 1991 (Anderson KM, et al. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-62). Paramètres: Age, HDL-C, TC, PAS (ou PAD), tabagisme, diabète, HVG-ECG Horizon: variable (modèle paramétrique de Weilbull) Événements: maladie coronarienne

12 Tables de risque CV dérivées de l’équation de Framingham
Sheridan S, et al. J Gen Intern Med 2003;18: Nom PAD HDL LDL Diab HVG FA mCV AtcdF HTAt Framingham  New Zealand Modified Sheffield Joint British Societies Joint European Societies Canadian risk nomogram Paramètres de base : âge, sexe, PAS, TC, fumeur

13 Équations de risque CV dérivées de l’équation de Framingham
Nom PAD HDL LDL Diab HVG FA mCV AtcdF HTAt Brit Cardiac Risk  BMJ cardio risk manager Birmingham Heartlands Stat Card. risk for Palm FramPlus NCEP Center CV Sciences Edinburgh Healing hearts Heart to heart AHA’s calculator Paramètres de base : âge, sexe, PAS, TC, fumeur

14 Enrichissement des équations de risque Quelques facteurs / marqueurs de risque CV
Age Sexe PAD PAS LDL-C HDL-C TC Diabète Tabagisme HVG électrique TG Apo B LPa VOP Index systolique PA pulsée IMC Périmètre abdom. CRP IL 18 Excrétion Alb U Débit filtration glom D Dimères Fibrinogène Taille plaquettes Adiponectine basse Stress oxydatif Fc élevée HbA1c Testostérone basse Homocystéine Von Willebrand F BnP Troponine I Cystatine C Acide urique IMT carotidien Calcifications coro Calcifications aorte HVG écho Calibre Vx rétine Remodelage VG Etc. ……………… Etc. ……………….. Peuvent-ils améliorer la prédiction ?

15 Enrichissement des équations de risque Ex: CRP-us
Shah T, et al. Int J Epidemiol Advance Access Oct 17, 2008 Northwick Park Study II (3012 hommes 50-64) et Endinburgh Artery Study (1592 hommes et femmes 55-74, prévention primaire NPS-II EAS Association sCRP /risque (HR) ajusté/âge (tertile sup / inf) 2.22 [1.50 ; 3.30] 1.87 [1.21 ; 2.89] Discrimination (AUC) Fram. Seule 0.62 [0.60 à 0.65] 0.68 [0.63 à 0.67] Discrimination (AUC) Fram. + sCRP 0.66 [0.63 à 0.68] 0.67 [0.63 à 0.71] Calibration (H-L p) Fram. Seule 0.82 0.65 Calibration (H-L p) Fram. + sCRP 0.90 Reclassification (NRI) apport sCRP 8.5% [-1.3 à 18.3] 8.8% [-1.3 à 18.9]

16 Transposabilité des équations de risque
L’équation de risque établie sur une population permet-elle la prédiction du risque dans d’autres populations? En France, risque coronarien plus faible que dans d’autres pays pour une distribution comparable de facteurs de risque (French paradox) L’équation de Framingham surestime le risque dans des populations à risque CV moindre qu’aux USA Les équations de risque établies dans des pays à haut RCV surestime le risque dans des pays à bas RCV Le RCV varie probablement avec les traitements de prévention CV utilisés Lièvre 2010

17 Transposabilité des équations de risque
Utilisation de l’équation de Framingham sur 6643 hommes ans, UK (Brindle P, et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study. BMJ 2003;327) Lièvre 2010

18 L’équation de Framingham surestime le risque dans une population française
Evaluation sur 3340 hommes ans de l’étude SUVIMAX. Vergnaud AC, et al. Ten-year prediction in French men using the Framingham coronary score: results from the national SU.VI.MAX cohort. Preventive Med 2008;47:61-5. Lièvre 2010

19 Francisation de l’équation de Framingham Equation Framingham-Laurier
Laurier D, et al. J Clin Epidemiol 1994;47: Comparaison des estimations de risque CHD par Framingham 1991 et équation de l’EPP dans l’étude PCV-METRA (population de PCV-METRA ans) Résultats Le risque estimé par EPP est deux fois plus faible que celui estimé par Framingham 1991 Une simple modification de constante permet une bonne adéquation du risque Framingham au risque EPP L’équation de Framingham-Laurier est-elle fiable? Non validée Modèle de l’EPP: fonctionnaires de police mâles, HDL-C non pris en compte, plage d’âge étroite Lièvre 2010

20 Une estimation européenne du RCV SCORE
Conroy RM, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE projec. Eur Heart J 2003;24: Regroupement de 12 cohortes européennes (France = EPP) recrutées , sujets, 2.7 MPxA Paramètres: âge, sexe, tabagisme, PAS, CT (HDL-C) Risque: maladie cardiovasculaire mortelle Diabète: multiplier par 2 (hommes) ou 4 (femmes) Score pour Populations à haut RCV Populations à bas RCV Lièvre 2010

21 Risque à 10 ans de maladie cardiovasculaire mortelle pour les pays à bas RCV

22 Interprétation Notion de risque
Dans quelle mesure s’agit-il d’une prédiction individuelle? C’est le risque moyen d’un sous groupe auquel appartient le patient 2 4 6 8 10 t 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Survie 2 4 6 8 10 t 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Survie Lièvre 2010

23 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel
Méta-analyse APTC BMJ 1994;308:81-106 Rationnel Bénéfice prouvé des antiagrégants à la phase aiguë de l’IDM, en cas d’antécédents l’IDM, d’AVC ou d’AIT (CF/ méta-analyse de 1988) Bénéfice incertain chez d’autres populations à haut risque de maladie vasculaire occlusive Rapport bénéfice / risque inconnu chez les sujets à beaucoup plus bas risque (prévention primaire) Critère de jugement principal Décès vasculaire / IDM non mortel / AVC non mortel

24 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel
Méta-analyse APTT: essais considérés Randomisés, > 1 mois d’antiagrégant vs contrôle (0 ou placebo) 159 essais, patients Pathologies considérées Phase aiguë de l’IDM Antécédents d’IDM AVC aigu Antécédents d’AVC/AIT Endarterectomie carotidienne Angor instable Post-pontage aortocoronarien Post angioplastie coronaire Angor stable/maladie coronarienne FA Valvulopathie rhumatismale Chirurgie valvulaire Claudication intermittente Pontage autre que coronarien Angioplastie périphérique Hémodialyse Diabète Prophylaxie des TVP Divers haut risque Bas risque (prévention primaire)

25 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel

26 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre
Étude HOPE N Engl J Med 2000;342: Rationnel Les FdR traditionnels n’expliquent pas tout le RCV L’activation du SRA est liée à un risque CV augmenté Méthode Essai randomisé, en double insu, ramipril 10mg/j vs placebo, 9297 patients Patients: haut risque CV (>55 ans, antécédents coronariens / AVC / AOMI ou diabète + HTA / TC élevé / HDL-C bas / fumeur / microalbuminurie) Critère principal IDM / AVC / décès CV

27 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: Résultats de HOPE
Résultat sur le critère principal (suivi 5 ans)

28 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre
Étude Heart Protection Study Lancet 2002; 360: 7–22. Rationnel Pas d’effet de seuil dans la relation CHD / LDL-C Modèle d’effet supposé linéaire, donc bénéfice absolu plus grand si RCV plus grand Méthode Essai randomisé, en double insu, simvastatine 40mg/j vs placebo, patients Patients: haut risque CV (TC>1.35 g/L, >40 ans, atteinte artérielle / diabète / HTA + [homme >65 ans] Critère principal Décès de toute cause

29 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: Résultats de HPS
Résultat pour 1er événement CV majeur (IDM, mort cause coronaire, AVC, revasc.)

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31 RCV global et AMM Ramipril Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients à haut risque vasculaire (notamment les coronariens et les diabétiques), ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée. Simvastatine Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs Aspirine (en cours d’implémentation) Prévention des complications cardiovasculaires et cérébro-vasculaires liées à l’athérosclérose chez les patients à haut risque vasculaire ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée

32 RCV global et recommandations Rationnel
Objectif thérapeutique = diminuer le risque d’événements CV Le RCV est une fonction continue des FdR traditionnels Le modèle d’effet est multiplicatif pour les traitements CV validés dans la plage de RCV testée: RR constant, NNT fonction du RCV Le seuil d’intervention ne peut être décidé que En fonction des ressources disponibles En fonction du risque iatrogène

33 Décision médico-économique Coût de l’événement évité
Simvastatine 40mg/j (étude HPS) Diminution de 30% du risque d’IDM mortel ou non, quel que soit LDL-C (extrapolé à 10 ans) Application (risque par Framingham Anderson) Zocor® 40mg, boîtes de 84 comprimés R absolu à 10 ans B relatif NNT Coût / événement Femmes, 30 ans, non fumeuses, PAS=110mmHg, TC/HDL-C=3, non diabétique 0,0002 30% 16 667 Hommes, 60 ans, fumeurs, PAS=150mmHg, TC/HDL-C=6, diabétique 0,3520 9.5 39 154 Inconnue: bénéfice cumulé à long terme

34 Seuil d’intervention en fonction du rapport bénéfice / risque
Patrono C, et al. N Engl J Med 2005;353:

35 Conclusion pratique Concept de RCV global validé par ETC
Les équations et scores de risque sont des outils de décision en prévention primaire Les problèmes de calibration limitent théoriquement l’utilité des équations de risque L’outil adapté à la population française reste à mettre au point Outils actuels: bonne discrimination Calibration: problème peut être réglé simplement? L’utilité opérationnelle doit être testée par des essais de stratégie randomisés

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37 Études d’épidémiologie CV The Western Collaborative Group Study
Rosenman RH, et al. A predictive study of coronary heart disease. The Western Collaborative Group Study. JAMA 1964;189:15-22. Réconcilier les hypothèses de 3 équipes: Comportement type A Rapport b/a lipoprotéines Anomalies de la coagulation « to determine what characteristics [ ] possessed predictive importance in regard to subsequent occurrence of manifest CHD » « evaluate and intercorrelate the importance of possible pathogenic factors » Suivi de 3524 hommes ans (113 avec CHD) dans 11 entreprises californiennes, recrutés

38 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre
Étude CAPRIE Lancet 1996;348: Rationnel Utilisation des antiagrégants selon les résultats d’essais menés sur des pathologies distinctes Méta-analyse APTT: effets cohérents dans diverses populations de patients Méthode Essai randomisé, en double insu, clopidogrel 75mg/j vs aspirine 325 mg/j, patients, 1 à 3 ans Patients avec IDM récent, AVC ischémique récent ou AOMI symptomatique Critère principal: AVC ischémique, IDM ou décès vasculaire

39 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: résultats de CAPRIE
Résultat sur le critère principal après 1.9 ans de suivi P(het) = 0.042 8.7% [0.3% %]

40 Enrichissement des équations de risque Performances d’un score de risque
Calibration Adéquation du risque prédit au risque observé Hosmer-Lemeshow c² (bon si <15, mauvais si >20) Discrimination Capacité à séparer les groupes de risques (ex: déciles) Aire sous la courbe ROC (0,5 = absence; 1 = parfaite) Pour un seuil de risque donné Sensibilité Spécificité Reclassification Aptitude à faire changer un patient de catégorie de risque évaluée par les facteurs de risque classiques NRI = % patients « bien » reclassés Lièvre 2010