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Séminaire intensif NSFA 26 mars 2010 Historique et rationnel des équations de risque M Lièvre Service de pharmacologie clinique de Lyon.

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1 Séminaire intensif NSFA 26 mars 2010 Historique et rationnel des équations de risque M Lièvre Service de pharmacologie clinique de Lyon

2 Plan Introduction Historique des équations de risque –Études épidémiologiques –Rationnel des équations de risque –Enrichissement des équations de risque –Transposabilité des équations de risque Validation du concept de RCV global par les essais cliniques –Rationnel –Les premières études RCV global et AMM RCV global et recommandations Conclusion

3 Introduction (1) Émergence des facteurs de risque cardiovasculaires –Age –HTA (Fischer 1917) –Obésité (assurances, 1930) –Hypercholestérolémie (années 1940) –Sédentarité (années 1940) –Régime alimentaire, tabac, diabète…. Athérosclérose: point commun de beaucoup de pathologies cardiovasculaires

4 Introduction (2) Importance grandissante des maladies CV athéroscléreuses après la 2 nde guerre mondiale –Amélioration des conditions de vie –Antibiotiques, vaccinations Facteurs de risque modifiables: ouverture sur une prévention

5 Historique des équations de risque Études dépidémiologie CV: Framingham Initiative: USPHS, 1948 Dawber TR, Meadors GF, Moore FE. Epidemiological approaches to Heart Disease: the Framingham Study. Am J Pub Health 1951;41: « the epidemiological approach is used to explore certain relationships in health and disease which [ ] cannot be observed directly » « Of the epidemiology of hypertensive or arteriosclerotic cardiovascular disease almost nothing is known » « It is assumed that these diseases do not each have a single cause » Framingham, Mas, habitants, 21 miles W de Boston, blancs, objectif 6000 sujets. Fin de recrutement et 1 ère visite: 1952

6 Études dépidémiologie CV Framingham 1957 « The data in the preceding section indicated that hypertension, obesity, and hypercholesteremia were each associated with increased risk of ASHD in a group of men In this section it will be shown that these attributes appear to make independent but varying contributions to risk, and the joint elevation of two or three is associated with a greatly increased risk. » « In this group of men the three attributes are not highly interrelated. [ ] the correlation between blood pressure and relative weight is low, and there is almost no correlation in this age group between serum cholesterol level and either blood pressure or relative weight. »

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8 Rationnel des équations de risque Il nexiste pas de caractéristique conférant une immunité contre les maladies CV ou qui conduit inévitablement à une telle maladie Le risque associé à un FdR varie en fonction de lensemble des autres FdR présents Une constellation de FdR permet une meilleure prédiction quun seul FdR Il est utile destimer la probabilité qua un individu ayant certaines caractéristiques de développer une maladie CV dans un délai donné = prédiction

9 Prémices de léquations de risque CV de Framingham Truett J, Cornfield J, Kannel WB. A multivariate analysis of the risk of coronary heart disease in Framingham. J Chron Dis 1967;20: « The traditional analytic method of the epidemiologist, multiple cross-classification, quickly becomes impracticable as the number of variables [ ] increases. » Méthode proposée sur 2 variables en 1962 par Cornfield « the primary interest is methodological » P (x1….xk)=1/ [ ] 1+ 1-p p f 0 (x1…xk) f 1 (x1…xk) 1-p p f 0 (x1…xk) f 1 (x1…xk) = e -[ + i x i ] Sous certaines conditions de normalité Fonction logistique multiple Probabilité quun individu caractérisé par les variables x1…xk développe la maladie Probabilité non conditionnelle de développer la maladie

10 Prémices de léquations de risque CV de Framingham: résultats Fichier: 2187 hommes et 2669 femmes, ans, sans maladie CV à linclusion, suivis 12 ans Facteurs de risque étudiés –Age (ans) –CT (mg/100 mL) –PAS (mmHg) –Poids relatif (Framingham) –Hb (g/100 mL) –Cigarettes / jour (0=jamais, 1= 1p/j) –ECG (0=normal, 1=HVG / anomalie aspécifique / BdB)

11 Équations de risque CV de Framingham 1976 (Kannel WB, et al. A general cardiovascular risk profile: the Framingham study. Am J Cardiol 1976;38:46-51) –Paramètres: Age, AgexAge, PAS, tabagisme, HVG-ECG, intolérance au glucose, CTxAge –Horizon: 8 ans, modèle logistique –Événements: coronarien/AVC/claudication intermittente/IC(HTA); coefficients différents pour chaque événement et sexe 1991 (Anderson KM, et al. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-62). –Paramètres: Age, HDL-C, TC, PAS (ou PAD), tabagisme, diabète, HVG-ECG –Horizon: variable (modèle paramétrique de Weilbull) –Événements: maladie coronarienne

12 Tables de risque CV dérivées de léquation de Framingham Nom PADHDLLDLDiabHVGFAmCVAtcdFHTAt Framingham New Zealand Modified Sheffield Joint British Societies Joint European Societies Canadian risk nomogram Sheridan S, et al. J Gen Intern Med 2003;18: Paramètres de base : âge, sexe, PAS, TC, fumeur

13 Équations de risque CV dérivées de léquation de Framingham Nom PADHDLLDLDiabHVGFAmCVAtcdFHTAt Brit Cardiac Risk BMJ cardio risk manager Birmingham Heartlands Stat Card. risk for Palm FramPlus NCEP Center CV Sciences Edinburgh Healing hearts Heart to heart AHAs calculator Paramètres de base : âge, sexe, PAS, TC, fumeur

14 Enrichissement des équations de risque Quelques facteurs / marqueurs de risque CV AgeSexePADPAS LDL-CHDL-CTCDiabète TabagismeHVG électriqueTGApo B LPaVOPIndex systoliquePA pulsée IMCPérimètre abdom.CRPIL 18 Excrétion Alb UDébit filtration glomD DimèresFibrinogène Taille plaquettesAdiponectine basseStress oxydatifFc élevée HbA1cTestostérone basseHomocystéineVon Willebrand F BnPTroponine ICystatine CAcide urique IMT carotidienCalcifications coroCalcifications aorteHVG écho Calibre Vx rétineRemodelage VGEtc. ………………Etc. ……………….. Peuvent-ils améliorer la prédiction ?

15 Enrichissement des équations de risque Ex: CRP-us Shah T, et al. Int J Epidemiol Advance Access Oct 17, 2008 Northwick Park Study II (3012 hommes 50-64) et Endinburgh Artery Study (1592 hommes et femmes 55-74, prévention primaire NPS-IIEAS Association sCRP /risque (HR) ajusté/âge (tertile sup / inf) 2.22 [1.50 ; 3.30]1.87 [1.21 ; 2.89] Discrimination (AUC) Fram. Seule0.62 [0.60 à 0.65]0.68 [0.63 à 0.67] Discrimination (AUC) Fram. + sCRP0.66 [0.63 à 0.68]0.67 [0.63 à 0.71] Calibration (H-L p) Fram. Seule Calibration (H-L p) Fram. + sCRP Reclassification (NRI) apport sCRP8.5% [-1.3 à 18.3]8.8% [-1.3 à 18.9]

16 Transposabilité des équations de risque Lièvre 2010 Léquation de risque établie sur une population permet- elle la prédiction du risque dans dautres populations? En France, risque coronarien plus faible que dans dautres pays pour une distribution comparable de facteurs de risque (French paradox) Léquation de Framingham surestime le risque dans des populations à risque CV moindre quaux USA Les équations de risque établies dans des pays à haut RCV surestime le risque dans des pays à bas RCV Le RCV varie probablement avec les traitements de prévention CV utilisés

17 Transposabilité des équations de risque Lièvre 2010 Utilisation de léquation de Framingham sur 6643 hommes ans, UK ( Brindle P, et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study. BMJ 2003;327 )

18 Léquation de Framingham surestime le risque dans une population française Lièvre 2010 Evaluation sur 3340 hommes ans de létude SUVIMAX. Vergnaud AC, et al. Ten-year prediction in French men using the Framingham coronary score: results from the national SU.VI.MAX cohort. Preventive Med 2008;47:61-5.

19 Francisation de léquation de Framingham Equation Framingham-Laurier Lièvre 2010 Laurier D, et al. J Clin Epidemiol 1994;47: –Comparaison des estimations de risque CHD par Framingham 1991 et équation de lEPP dans létude PCV-METRA (population de PCV-METRA ans) Résultats –Le risque estimé par EPP est deux fois plus faible que celui estimé par Framingham 1991 –Une simple modification de constante permet une bonne adéquation du risque Framingham au risque EPP Léquation de Framingham-Laurier est-elle fiable? –Non validée –Modèle de lEPP: fonctionnaires de police mâles, HDL-C non pris en compte, plage dâge étroite

20 Une estimation européenne du RCV SCORE Lièvre 2010 Conroy RM, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE projec. Eur Heart J 2003;24: Regroupement de 12 cohortes européennes (France = EPP) recrutées , sujets, 2.7 MPxA Paramètres: âge, sexe, tabagisme, PAS, CT (HDL-C) Risque: maladie cardiovasculaire mortelle Diabète: multiplier par 2 (hommes) ou 4 (femmes) Score pour –Populations à haut RCV –Populations à bas RCV

21 Risque à 10 ans de maladie cardiovasculaire mortelle pour les pays à bas RCV

22 Interprétation Lièvre 2010 Notion de risque Dans quelle mesure sagit-il dune prédiction individuelle? Cest le risque moyen dun sous groupe auquel appartient le patient t Survie t Survie

23 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel Méta-analyse APTC BMJ 1994;308: Rationnel –Bénéfice prouvé des antiagrégants à la phase aiguë de lIDM, en cas dantécédents lIDM, dAVC ou dAIT (CF/ méta-analyse de 1988) –Bénéfice incertain chez dautres populations à haut risque de maladie vasculaire occlusive –Rapport bénéfice / risque inconnu chez les sujets à beaucoup plus bas risque (prévention primaire) Critère de jugement principal Décès vasculaire / IDM non mortel / AVC non mortel

24 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel Méta-analyse APTT: essais considérés –Randomisés, > 1 mois dantiagrégant vs contrôle (0 ou placebo) –159 essais, patients Pathologies considérées Phase aiguë de lIDMAntécédents dIDM AVC aiguAntécédents dAVC/AIT Endarterectomie carotidienne Angor instable Post-pontage aortocoronarien Post angioplastie coronaire Angor stable/maladie coronarienneFA Valvulopathie rhumatismaleChirurgie valvulaire Claudication intermittentePontage autre que coronarien Angioplastie périphériqueHémodialyse DiabèteProphylaxie des TVP Divers haut risqueBas risque (prévention primaire)

25 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: rationnel

26 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre Étude HOPE N Engl J Med 2000;342: Rationnel –Les FdR traditionnels nexpliquent pas tout le RCV –Lactivation du SRA est liée à un risque CV augmenté Méthode –Essai randomisé, en double insu, ramipril 10mg/j vs placebo, 9297 patients –Patients: haut risque CV (>55 ans, antécédents coronariens / AVC / AOMI ou diabète + HTA / TC élevé / HDL-C bas / fumeur / microalbuminurie) Critère principal –IDM / AVC / décès CV

27 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: Résultats de HOPE Résultat sur le critère principal (suivi 5 ans)

28 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre Étude Heart Protection Study Lancet 2002; 360: 7–22. Rationnel –Pas deffet de seuil dans la relation CHD / LDL-C –Modèle deffet supposé linéaire, donc bénéfice absolu plus grand si RCV plus grand Méthode –Essai randomisé, en double insu, simvastatine 40mg/j vs placebo, patients –Patients: haut risque CV (TC>1.35 g/L, >40 ans, atteinte artérielle / diabète / HTA + [homme >65 ans] Critère principal –Décès de toute cause

29 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: Résultats de HPS Résultat pour 1 er événement CV majeur (IDM, mort cause coronaire, AVC, revasc.)

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31 RCV global et AMM Ramipril Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients à haut risque vasculaire (notamment les coronariens et les diabétiques), ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée. Simvastatine Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs Aspirine (en cours dimplémentation) Prévention des complications cardiovasculaires et cérébro- vasculaires liées à lathérosclérose chez les patients à haut risque vasculaire ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée

32 RCV global et recommandations Rationnel Objectif thérapeutique = diminuer le risque dévénements CV Le RCV est une fonction continue des FdR traditionnels Le modèle deffet est multiplicatif pour les traitements CV validés dans la plage de RCV testée: RR constant, NNT fonction du RCV Le seuil dintervention ne peut être décidé que –En fonction des ressources disponibles –En fonction du risque iatrogène

33 Décision médico-économique Coût de lévénement évité Simvastatine 40mg/j (étude HPS) –Diminution de 30% du risque dIDM mortel ou non, quel que soit LDL-C (extrapolé à 10 ans) –Application (risque par Framingham Anderson) –Zocor® 40mg, boîtes de 84 comprimés R absolu à 10 ans B relatif NNTCoût / événement Femmes, 30 ans, non fumeuses, PAS=110mmHg, TC/HDL-C=3, non diabétique 0,000230% Hommes, 60 ans, fumeurs, PAS=150mmHg, TC/HDL-C=6, diabétique 0,352030% Inconnue: bénéfice cumulé à long terme

34 Seuil dintervention en fonction du rapport bénéfice / risque Patrono C, et al. N Engl J Med 2005;353:

35 Conclusion pratique Concept de RCV global validé par ETC Les équations et scores de risque sont des outils de décision en prévention primaire Les problèmes de calibration limitent théoriquement lutilité des équations de risque Loutil adapté à la population française reste à mettre au point Outils actuels: bonne discrimination Calibration: problème peut être réglé simplement? Lutilité opérationnelle doit être testée par des essais de stratégie randomisés

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37 Études dépidémiologie CV The Western Collaborative Group Study Rosenman RH, et al. A predictive study of coronary heart disease. The Western Collaborative Group Study. JAMA 1964;189: Réconcilier les hypothèses de 3 équipes: –Comportement type A –Rapport / lipoprotéines –Anomalies de la coagulation « to determine what characteristics [ ] possessed predictive importance in regard to subsequent occurrence of manifest CHD » « evaluate and intercorrelate the importance of possible pathogenic factors » Suivi de 3524 hommes ans (113 avec CHD) dans 11 entreprises californiennes, recrutés

38 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: mise en oeuvre Étude CAPRIE Lancet 1996;348: Rationnel –Utilisation des antiagrégants selon les résultats dessais menés sur des pathologies distinctes –Méta-analyse APTT: effets cohérents dans diverses populations de patients Méthode –Essai randomisé, en double insu, clopidogrel 75mg/j vs aspirine 325 mg/j, patients, 1 à 3 ans –Patients avec IDM récent, AVC ischémique récent ou AOMI symptomatique –Critère principal: AVC ischémique, IDM ou décès vasculaire

39 Validation du concept de RCV global par les essais cliniques: résultats de CAPRIE 8.7% [0.3% %] P(het) = Résultat sur le critère principal après 1.9 ans de suivi

40 Enrichissement des équations de risque Performances dun score de risque Lièvre 2010 Calibration –Adéquation du risque prédit au risque observé –Hosmer-Lemeshow ² (bon si 20) Discrimination –Capacité à séparer les groupes de risques (ex: déciles) –Aire sous la courbe ROC (0,5 = absence; 1 = parfaite) Pour un seuil de risque donné –Sensibilité –Spécificité Reclassification –Aptitude à faire changer un patient de catégorie de risque évaluée par les facteurs de risque classiques –NRI = % patients « bien » reclassés


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