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Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires,

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1 Ph. Beaune Biochimie B HEGP, INSERM U 490 Qu est-ce que la Pharmacogénétique? Facteurs génétiques / effets des médicaments Effets: pharmacologiques, secondaires, toxiques; Réponse: Répondeurs / non Répondeurs

2 Médicaments réponse OrganismeOrganisme Facteurs Exogènes Environnementaux Facteurs Endogènes Physiopathologiques Génétiques E nzym e s du M étabolisme et du T ransport des M édicaments Cible Réaction de lorganisme Pharmacologique efficacité Toxicologique toxicité élimination

3 Coûts et incidence des effets délétères des médicaments ADE: « Adverse drug events », gravité? 2,7 milliards de prescriptions annuelles aux USA(coût 100 milliards $) Incidence, fragmentaire, variable: - 0,6 à 0,7 ADE / 100 patients admis à lhôpital (Colorado, Utah, NY); - 2 à 30 ADE / 100 si définition plus large; - FDA 1 à 10%. - fatal 0,13 à 0, 32 %(Lazarou 1998) Coûts humains: USA: décès / an 4 ème à 6 ème cause de mort (1994, Lazarou 1998). Coûts financiers: - 1,6 à 50 milliards $ en coûts hospitaliers (5,2); - jusqu à 76,6 milliards $ en incluant les autres coûts de santé (12,2). 50% due à mauvaise utilisation des médicaments Lazarou et coll. 1998, JAMA 279: Report on Adverse drug events, general accouting office, 2000

4 Médicaments réponse OrganismeOrganisme Facteurs Exogènes Environnementaux Facteurs Endogènes Physiopathologiques Génétiques E nzym e s du M étabolisme et du T ransport des M édicaments Cible Réaction de lorganisme Pharmacologique efficacité Toxicologique toxicité élimination

5 Caractéristiques générales des Enzymes du métabolisme et du transport des médicaments - nombreux enzymes, nombreux isoenzymes ( redondance) - spécificité de substrats relative et chevauchante (redondance) - grande variabilité dexpression: - génétique - environnementale - tissulaire - physiopathologique

6 Médicament Enzyme de transport et de métabolisme (ETMM) Elimination Effet Toxicité * L efficacité et la toxicité des médicaments dépend de leur métabolisme (Quantité et qualité des ETMM) * L expression des ETMM est très variable * Cette expression dépend de facteurs: Génétiques Environnementaux Physiopathologiques

7 - Deux phénotypes reproductibles au moins: * métaboliseurs rapides, (intermédiaires, ultra-rapides), lents - Phénotype le moins fréquent: * 1% < fréquence < 50% - Origine génétique : * ADN, analyse de familles - ! variabilité aussi due aussi à dautres facteurs Polymorphismes génétiques

8 N C NH NH 2 CYP ??? OH Débrisoquine 4-OH-Débrisoquine Spartéine: même type de résultats Pharmacogénétique: Substrats N C NH NH 2

9 rapides metaboliseurs ultra-rapides metaboliseurs lents metaboliseurs Log Debrisoquine / 4OH debrisoquine: RM Bertilsson and Dahl Nombre d individus ( )n

10 Déficits génétiques en enzymes du métabolisme des médicaments CYP 1A1(induction ~ 10%) CYP1B1 (%) CYP 2A6* (5%) CYP 2C9 (3%) CYP 2C18 (?) CYP 2C19 (5-20%) CYP 2D6* (5-7%) CYP 2E1(>1%) CYP3A4/5 (?) DPD (<<1 %) GSTM1* (50%) GSTT1 (10-20%) GSTP1 (10%) UGT1A1 (5-10%) UGT1A7 NAT1 NAT2 (50%) EH (<5%) TPMT(<1%) Mdr1 (25%) * : gènes pour lesquels une duplication est connue

11 *Les variations du métabolisme /transport ont des conséquences: - pharmacocinétiques - pharmacodynamiques - toxiques * Le rôle du métabolisme / transport est important quand: - la fenêtre thérapeutique est étroite - lefficacité est difficile à évaluer rapidement * Il est possible de prédire la capacité métabolique - génotypage - phénotypage INTERET DE LA PHARMACOGENETIQUE

12 Phénotype: - activité réelle - quantifiable - mise en oeuvre plus difficile - variations (xénobiotiques, pathologies) - pas permanent Génotype: - facile - permanent - pas quantifiable - pas activité réelle

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14 Conséquences de la variabilité génétique PhénotypeEffet sur [médicament]Conséquence clinique tps [médi] Index thérapeutique tps [médi] Index thérapeutique tps [médi] Index thérapeutique. métaboliseur lent métaboliseur rapide métaboliseur ultrarapide toxicité efficacité thérapeutique inefficacité thérapeutique

15 Déficits génétiques en enzymes du métabolisme des xénobiotiques CYP 1A1(induction ~ 10%) CYP 2A6* (5%) CYP 2C9 (3%) CYP 2C18 (?) CYP 2C19(5-20%) CYP 2D6* (5-7%) CYP 2E1(>1%) CYP3A4/5 (?) GSTM1* (50%) GSTT1 (10-20%) GSTP1 (10%) UGT1A1 (5-10%) NAT2 (50%) EH (<5%) TPMT(<1%) * : gènes pour lesquels une duplication est connue Les fréquences varient selon les populations: ethnopharmacogénétique

16 Phénotype: - activité réelle - quantifiable - mise en oeuvre plus difficile - variations (xénobiotiques, pathologies) - pas permanent Génotype: - facile - permanent - pas quantifiable - pas activité réelle

17 Conséquences cliniques ?? ou

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19 THIOPURINE METHYL-TRANSFERASE (TPMT) : METABOLISME DE LAZATHIOPRINE AZATHIOPRINE 6-MERCAPTOPURINE TPMT HGPRTXO 6-MMP 6-THIOGUANINES ACIDE THIOURIQUE ACTIFS TOXIQUES

20 ACTIVITE TPMT : DISTRIBUTION TRIMODALE Activité TPMT, Unités/ml GR Nb dindividus, % M/M M/Wt Wt/Wt

21 PHENOTYPAGE TPMT Cytosols érythrocytaires Activité érythrocytaire = reflet de la TPMT hépatique Réaction enzymatique: 6-MP 6-MMP Mesure radiométrique ou Séparation par HPLC

22 Principales mutations ATG Stop 5 3 Structure du gène POLYMORPHISME DE LA TPMT TPMT* 2 : G238C Ala Pro TPMT*3A : G460A Ala Thr A719G Tyr Cys TPMT*3B : G460A Ala Thr TPMT*3C : A419G Tyr Cys 7 % 78 % < 1 % 5% Répartition des allèles variants:

23 Génotypage Corrélation phénotype

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26 CORRELATION PHENOTYPE / GENOTYPE: dépistage du déficit en TPMT * Corrélation > 90% : prédiction du phénotype par le génotype ==> Il existe dautres mutations qui ne sont pas recherchées * Prédiction de la toxicité hématologique: phénotypage confirmation par génotypage * Conséquences cliniques: - contre-indication de lAza chez les sujets déficients - diminution des doses chez les individus intermédiaires - augmentation des doses chez les sujets très rapides?

27 THIOPURINE METHYL-TRANSFERASE (TPMT) : METABOLISME DE LAZATHIOPRINE AZATHIOPRINE 6-MERCAPTOPURINE TPMT HGPRTXO 6-MMP 6-THIOGUANINES ACIDE THIOURIQUE ACTIFS TOXIQUES 6-MMPR Nitroimidazole GST?

28 Maladies inflammatoires intestinales - AZA / 6MP: 55% à 67 % répondent à la thérapeutique - Remplacement par 6MP: * 77 % non répondeurs répondent quand changement AZA ---> 6MP. - Augmentation des doses: * 27 % répondeurs augmentation 6-TGN * non-répondeurs pas d augmentation 6MP augmentation 6MMPR

29 Gene UGT1A1 Irinotecan (CPT-11): Prédiction de la toxicité

30 20 pts treated with CPT11 (phase 1) Genotype and SN38G/SN38 ratio Iyer, Pharmacogenomics J 2002 Pharmacokinetics Parameters of lrinotecan and polymorphisms in UGT1A1 promoter

31 % (6/8)* (8/39) Neutropenia (5FU / Irinotecan) and UGT1A1 genotype p = 0,001 *: toxic death in a pt with a 7/7 génotype (4/29) /7 6/7 6/6 Nb of cures p = 0,0001 N = 76 patients (HEGP) Nb of cures median (7/7) : 4 no severe neutropenia Neutropenia Grade 3/4

32 Métabolisme du 5-Fluorouracile (5-FU) HNHN NH F O O DPD Produits peu actifs ou inactifs 5-dFUMP 5-dFUTP dUMP dTMP Présence de métabolites fluorés inhibant la synthèse de lADN Thymidylate Synthase (TS) Défaut de synthèse de lADN par manque de thymidine TP DPD= dihydropyrimidine deshydrogénase; TP=thymidine phosphorylase Inhibition de la synthèse de lARN

33 Polymorphismes génétiques et prédiction de la réponse au 5-FU Défaut délimination

34 Polymorphisme du promoteur du gène de TS R Gène TS Allèle 2R RRGène TS Allèle 3R RR ADN germinal TS Traduction R = séquence répétée de 28 paires de bases Transcription

35 % (4/11) (0/19) (5/33) p = 0,02 Toxicité de lassociation 5-FU / irinotécan et polymorphismes du promoteur de la thymidylate synthase (TS) Lecomte, 2004 Génotype TS

36 RESULTATS : toxicité du 5-FU relation gène-dose dépendante Génotype TS Toxicité Odds Ratio grade 3/4 (IC 95%) 3R/3R (n=29)1 1 2R/3R (n=43)8 6 (0,7–58) 2R/2R (n=14)6 21 (1,5–294) p <0,002 T Lecomte, et al, HEGP et INSERMU490

37 % (19/39) (5/20) p = 0,04 Neurotoxicité chronique à lOxaliplatine et polymorphisme de GST-P1 64 pts inclus et génotypés pour le polymorphisme de GSTP1(Ile105Val) Dose cumulée min. de 500 mg/m 2 (0/5) Génotype GSTP1

38 % (19/39) (5/20) p = 0,04 Neurotoxicité chronique à lOxaliplatine et polymorphisme de GST-P1 64 pts inclus et génotypés pour le polymorphisme de GSTP1(Ile105Val) Dose cumulée min. de 500 mg/m 2 (0/5) Génotype GSTP1

39 Impact des polymorphismes génétiques des EMX en cancérologie Gènes Médicament Effets Secondaires DPD,TS myélotoxicité et neurotoxicité TPMT hématotoxicité GST UGT1A1 5-fluorouracile 6-mercaptopurine oxaliplatine irinotécan toxicité hématologique et intestinale MTHFR hématotoxicité méthotrexate NAT1/2 amonafide neurotoxicité myélotoxicité

40 ORAL ANTICOAGULANT THERAPY Problems during Vit K- antagonist therapy hospitalisations per year First cause of iatrogenic accidents to treated patients 3000 deaths per year

41 O O R O OH O R State of hypocoagulability Vitamin K Cycle functional coagulation factors X II IX VII THE VITAMIN K ANTAGONISTS Coumarin derivates : Acenocoumarol Warfarin Phenprocoumon Indane-dione derivates : Fluindione Phenindione

42 Drug compliance Foods ( vitamin K ) Physiopathologic status Drug Interactions Genetic factors BLEEDING RISK VARIABILITY IN ANTICOAGULANT THERAPY THROMBOTIC RISK Number of patients Doses of warfarin (mg/week) HYPERSENSITIVITYRESISTANCE

43 Oxidative metabolism O O R O O R In the liver : 6 and 7 hydroxylation by CYP2C9 ELIMINATION (BILE and URINE) hydrophile PATHWAYS OF ANTICOAGULANT METABOLISM Major role of CYP2C9 The super-family of cytochrome P450 enzymes has a crucial role in the metabolism of drugs. So far, 17 families of CYPs with 57 isoforms have been characterized in the human genome. classification:CYP 2 C 9 family >40% sequence- homology sub-family >55% sequence- homology isoenzyme *1 allele

44 Environnemental Variations : inhibition/induction Genetic Polymorphisms FACTORS AFFECTING THE CYP 2C9 ACTIVITY Allelic variants CYP2C9*1 CYP2C9*2 (Cys144Arg) CYP2C9*3 (Leu359Ileu) Allelic frequency 0,79-0,86 0,08-0,19 0,06-0,1 Activity 100 % 12 % 5 % 24 allelic variants Caucasian populations

45 CLINICAL IMPLICATIONS OF CYP2C9 POLYMORPHISMS FOR ANTICOAGULANT TREATMENT (1) Bleeding risk Higashi et al., JAMA 2002 HR : Hazard ratio, established during the initiation phase (90 days) Retrospective study including 185 patients with long term warfarin therapy HR of bleeding = 3.94 ; CI 95%, Among the carriers of at least one CYP2C9 variant allele (CYP2C9*2 or *3 )

46 nd :not detected ; nr : not researched (2) Mean daily dose of warfarin (mg/day)

47 A study including healthy volunteers (n=230) taking a single oral dose of acenocoumarol To explore the contribution of genetic factors in the variability of pharmacological response (% Factor VII ) Collaborations: Clinical Investigation Center of St Antoine Hospital, Paris, Pr L. Becquemont INSERM Unit 525, Paris, Dr DA Trégouët

48 *1/*1*1/*2*1/*3*2/*2*2/*3*3/*3 n Effect of the CYP 2C9*2 and *3 alleles on the AC response (factor VII ratio = D0/D24 x100 ) CYP 2C9 polymorphisms (coding region) and response to acenocoumarol CYP 2C9 *2 CYP 2C9 *3 Genotype distribution in our population : NS 14% of the variability P< genotype

49 From Daly and King, 2003 Relationship between CYP 2C9 genotype and warfarin dose among 200 Caucasian individuals Wide interindividual variability in warfarin dose requirement within the *1/*1 group

50 Mechanism of action of oral anticoagulants: VKORC1 as the pharmacological target drug CYP2C9 VKOR complex VKORC1 = Vitamin K epoxide reductase sub-unit 1 inactive metabolite Vitamin K-dependent coagulation factors inactive Vitamin K-dependent coagulation factors active Vitamin K epoxide Vitamin K hydroquinone GGC GGC= -glutamyl carboxylase vitamin K cycle

51 CYP2C9 explains 21% of the variability VKORC1 explains 13% of the variability Relation between VKORC1 SNP 1173C>T (intron 1) and the warfarin maintenance dose « A polymorphism in VKORC1 gene is associated with an inter-individual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin » D'Andrea et al., Blood 2004

52 -4931 T>C C>A G>C A>G G>A 497 T>G 1173 C>T Selected «Tag » SNPs in silico 6 Tag SNPs (5 in the 5 flanking region, 1 in intron 1) 95 % of the haplotypic diversity STRATEGY FOR HAPLOTYPIC STUDY OF VKORC1

53 VKORC1 HAPLOTYPE EFFECT ON PHARMACOLOGICAL RESPONSE TO ACENOCOUMAROL 7 haplotypes in our population: SNP -1639G>A =« haplotype TAG » *: Factor VII ratio corresponds to the remaining factor VII, expressed as a percentage Compared with baseline value, before acenocoumarol intake

54 EFFECT OF VKORC1 –1639G>A SNP ON THE RESPONSE TO ACENOCOUMAROL Factor VII ratio (%) VKORC1 genotype 37% of the variability P<0.001 Bodin et al, Blood 2005

55 ADDITIVE EFFECT OF VKORC1 –1639G>A AND CYP2C9*3 ON THE RESPONSE TO ACENOCOUMAROL Factor VII ratio (%) CYP2C9*3 + VKORC1 G-1639A = 50% of the variability 5% 20% High risk for overanticoagulation

56 25% variance in dose explained From Rieder et al. New England J Med G>A Low doses High doses VKORC1 polymorphisms and warfarin dose requirement

57 Proposal for a novel individualized dosing regimen From Sconce et al, Blood 2005 Model, x variablesRegression equation (D= dose) pR 2 for model, % Age D = (Age) CYP2C9 genotype (*2 and *3) D= (*2) (*3) VKORC1 genotype (-1639G>A) D= (VKORC1) Height D= (Height) All the variables D= (age) (*2) (*3) (VKORC1) (height) Regression equation for modeling warfarin daily dose requirements incorporating CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics Input: age (yr); genotype (nb variant alleles: 0,1,2); height (cm)

58 4 Rare non-synonymous heterozygous mutations in VKORC1 causative for warfarin resistance (15-35 mg/d) RESISTANCE TO ANTICOAGULANT TREATMENT « Mutation in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation deficiency type 2 » Rost et al., Nature 2004 Val29Leu Val45Ala Arg58Gly Leu128Arg Expression studies and VKOR activity measurements in HEK293 cells Lower VKOR activity than the wild type Lower sensitivity to warfarin than the wild type ---> resistance

59 4/15 subjects mutated for VKORC1: 1 patient (50 mg warfarin/d) =383T>G (Leu128 Arg) exon 3* 1 patient (20 mg warfarin/d) =196G>A (Val66Met) exon 1 1 patient (60 mg fluindione/d)= 160G>C (Val54Leu) exon 1 1 patient (14 mg warfarin/d)= 106C>T (Asp36Tyr ) exon 1 Analysis of VKORC1 among 15 « resistant » subjects heterozygous homozygous Selection criteria: Food interview, drug interaction Target INR achieved or not achieved with doses at least 2-fold standard dose * Bodin et al, J Thromb Haemost 2005

60 fathermother case sister Homozygous G106T (D36Y) (exon 1) Heterozygous for G106T or D36Y Wild type homozygous DNA not available VKORC1 genotype of the family ? ?

61 CALUMENIN PERSPECTIVES VKORC1 GGC Vit K-dependent Factors inactive Vit K-dependent Factors active vitamin K Cycle or…. in the search of new gene candidates GS T EH

62 Le déficit en UGT1A1 augmente le risque de toxicité de l irinotecan. A tester: CE, MDR, CYP3A4. Risque de toxicité sévère avec lirinotecan RisqueOR UGT1A1*287,23 Mode d administration4,52 Sexe (femmes)2,45 Ando et coll. Cancer res. 2000, 60:6921.

63 Absorption orale Espace vasculaire Intestin I.V. Excrétion fécale Excrétion uninaire Le transporteur mdr (P-gp, ABCB1) affecte la distribution des médicaments dans l organisme Espace intersticiel

64 Anti-protéases métabolisées par CYP3A4, UGT?, et transportées par mdr - Traitement anti-HIV (Nelfinavir ou efavirenz + …) - Analyse multivariée augmentation du nb de CD4+ * à 6 mois TT= 250/µl, CT = 180/µl, CC = 110/µl * RR (>200/µl): mdr1 TT = 3, 0, charge virale initiale = 7,1 Fellay et coll. Lancet 2002, 359: 30-36

65 Médicaments réponse OrganismeOrganisme Facteurs Exogènes Environnementaux Facteurs Endogènes Physiopathologiques Génétiques E nzym e s du M étabolisme et du T ransport des M édicaments Cible Réaction de lorganisme Pharmacologique efficacité Toxicologique toxicité élimination

66 Pharmacogénétique de la cible Ciblemédicamentsréponse * récepteurs - canaux ioniques cardiaquesantiarythnmiques,Long QT syndrome terfenadinetorsades de pointes - 5-HTClozapinetoxicité * tumeurs - mutations p53Pt-5FU (ORL) mauvaise réponse

67 Génétique et expression dans la tumeur 30 patients traités cetuximab pour un cancer colorectal Grade IV –3 première ligne folfiri –3 deuxième ligne –24 troisième ligne 11 répondeurs (1 réponse complète ) séquençage KRAS (ex1), BRAF (ex11&15), PIK3CA (ex1,ex2, ex9, ex11) Mesure de lamplifiaction de EGFR par Chromosome In Situ Hybridation (CISH, F.Penault-Llorca)

68 Prévalence des altérations KRAS muté dans13 cas (48%) –10 au codon 12 –3 au codon 13 PIK3CA muté dans 2 cas (7%) –2 cas exon 9 –ces 2 tumeurs sont aussi mutées KRAS BRAF non muté EGFR amplifié dans 3 cas –>20 copies 1 cas –>10 copies 2 cas A. Lievre et al. Cancer Res. 2006

69 Response au cétuximab et Mutations KRAS P<0,0001

70 Survie en fonction des mutations KRAS Non mutés mutés mois % survie

71 Anticancéreux : 5FU, Irinotecan, Oxaliplatine UGT1A1 DPD TS GST Pharmacogénétique Oncologie Moléculaire Biochimie HEGP Anticoagulants : warfarine, acenocoumarol CYP2C9 VKORC1 Immunosuppresseurs : azathioprine, ciclosporine, tacrolimus TPMT CYP3A4/5 MDR-1 Psychotropes CYP2D6 CYP2C19 Ras EGFR MSI Applications Cliniques

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73 Médicaments réponse OrganismeOrganisme Facteurs Exogènes Environnementaux Facteurs Endogènes Physiopathologiques Génétiques E nzym e s du M étabolisme et du T ransport des M édicaments Cible Réaction de lorganisme Pharmacologique efficacité Toxicologique toxicité élimination

74 Abacavir Anti-HI, analogue non nucléosidique (Ziagen®) 5% réaction d hypersensibilité quelques rares cas---> mort 200 individus suivis - HLA B5701, C4A6, -DR7, -DR3 67 % des intolérants ont cet haplotype 0% des tolérants ont cet haplotype OR HLA B % des intolérants 2,4 % des tolérants Valeur prédictive positive 100% et négative 97% Détermination haplotype avant traitement devrait permettre de réduire de 50% les réactions dhypersensibilité. Mellal et coll. Lancet 2002, Hetherington et coll. Lancet 2002

75 Conclusions - Influence des variations génétiques sur la réponse aux médicaments * réelle * cliniquement significative - Impact clinique: * validité de lassociation * prévalence et sévérité de l ADE * possibilité de surveillance * prévalence des polymorphismes * phénotypage et/ou génotypage disponible et coût * interprétation clinico-biologique - génétique - métabolisme

76 Response to chemotherapy in head and neck cancer - Neo adjuvant chemotherapy (Cis-Pt and 5FU) in head and neck cancer is efficient in some cases: - ~ 30 % good responders - ~ 30 % partial responders - ~ 30 % non responders - Is it possible to predict the response by analyzing the genome of the tumor? - p 53 mutations Variability of the target

77 Response to chemotherapy in head and neck cancer Logistic regression Cabelguenne et coll. 2001

78 Hepatitis Tienilic acidquinolones Dihydralazine carbamazepine anticonvulsants Diclofenac Halothane Iproniazid Agranulocytosis sulfamidesClozapine Blood dyscrasias Procainamide aminopyrine clozapine carbamazepine propylthiouracile hydralazine Systemic lupus erythromatosus hydralazine sulfamides Toxidermias sulfamidesquinolones anticonvulsantsNSAIDs penicillins Examples of drugs inducing adverse immune reactions

79 N O NHSO 2 H 3 C NH 2 N O NHSO 2 H 3 C NHOH N O NHSO 2 H 3 C NO NAT2 UGT GSH from Park et al Detoxication CYP 2C9

80 Toxidermias in AIDS patients treated with sulfamides NGSTM1 - / NAT2 - (%) Patients with Tx 4146 (OR=2.5) Patients withoutTx 7925 Total13032 Wolkenstein et al. 2000

81 Fixed drug eruption and sulfamides (trimethoprim/sulfoxasole) - HLA A30B13Cw6 more frequent than in control population Oszkaya-Bayazit, J. AM. Acad. Dermatol Toxicity of sulfamides linked to - metabolism - immune response - multistep - each factor has influence

82 Autoantibodies against xenobiotic metabolizing enzymes diseasexenobioticautoantibodies hepatitistienilic acidCYP2C9, LKM2 dihydralazineCYP1A2, LM anticonvulsantsCYP? halothaneCYP2E1 iproniazideMAO B ?CYP2D6, LKM1 ?UGT, LKM3 ?GST agranulocytosisclozapineMPO Addison or PGS? CYP 17, 21, Scc CYP 1A2 CYP 2A6

83 DRUG Immune response autoantibodies Reactive metabolite: R* R*-P neoantigen R*-E Enzyme: E P 1 2 3?? and 4 Tienilic acidCYP2C9 DihydralazineCYP1A2 Halothane…CYP2E1

84 R* enzyme xenobiotic enzyme xenobioticR* enzyme R* enzyme + Covalent binding

85 Xenobiotic: X Reactive Metabolite: RM* P-RM*EMR*Neoantigen Presentation to the immune system Immune response depends on many factors variable 2 nd exposure control exposure Metabolism Toxic response

86 IDENTIFICATION de SOUS-POPULATIONS Efficacité / Toxicité Non toxique Toxique Inefficace Efficace


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