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ETUDE DE CAS SUR UN VACCIN Le vaccin contre la coqueluche Johan Van Hoof Vice President, WW. CLIN/ MED Operations QA & Regulatory Affairs Vaccines Pierre.

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1 ETUDE DE CAS SUR UN VACCIN Le vaccin contre la coqueluche Johan Van Hoof Vice President, WW. CLIN/ MED Operations QA & Regulatory Affairs Vaccines Pierre Hauser Director, R&D Knowledge Management & Scientific Communication

2 Pourquoi la coqueluche ? vMaladie qui affecte les enfants et les adultes (pays développés / en développement) vLa coqueluche tue encore aujourdhui : décès en 1999 vDes progrès remarquables ont été faits au cours des dernières années dans la mise au point dun vaccin efficace Lhistoire dune success story

3 Plan de la présentation vInfection & système immunitaire vLe développement dun vaccin : la théorie vVers un rational design des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche vDe nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa vLa complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

4 Plan de la présentation vInfection & système immunitaire vLe développement dun vaccin : la théorie vVers un rational design des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche vDe nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa vLa complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

5 The Invaders Viruses Bacteria Parasites Tumor cells The invaders are usually controlled/eliminated by the immune system

6 The Battlefield... The Immune System Thymus (origin of T cells) Bone marrow (origin of B cells) BALT Lymph nodes Spleen GALT

7 MO B Th MHC II CTL Peptides Th1 Th2 MHC I Internal presentation pathway External presentation pathway Antigen Presenting Cell The 2 Arms of the Immune System Humoral B cells produce antibodies that block/neutralize invaders Cellular Th cells activate killer cells, CTLs and macrophages

8 When the Immune System Fails

9 Plan de la présentation vInfection & système immunitaire vLe développement dun vaccin : la théorie vVers un rational design des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche vDe nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa vLa complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

10 Les classiques u Vaccins tués ou vivants atténués u Vaccins à cellules entières ou sous- unitaires (éventuellement recombinants) u Vaccins conjugués Les approches vaccinales

11 3 grandes catégories vVaccins vivants vVaccins sous-unitaires purifiés (recombinants ou non) vVaccins synthétiques (vaccins ADN) Les approches vaccinales

12 Un vaccin sous-unitaire purifié à partir du pathogène : le vaccin contre la coqueluche

13 ConceptPhase IPhase IIPhase III Research Preclinical development Clinical development Scaling-up & production PLA License Granted Early DevelopmentLate Development Les phases de développement dun vaccin

14 Le dossier denregistrement doit permettre lévaluation de : vla pureté vlidentité vlinnocuité vlefficacité

15 Développement précoce (1) vPréclinique : u Identification des candidats antigènes u Développement de la formulation du candidat vaccin u Les données sur animaux : â Innocuité â Efficacité

16 Développement précoce (2) v Etudes de Phase I : u Ouvertes ou aveugles u Objectif primaire : l innocuité vEtudes de Phase II : u Dose/schéma u Objectif primaire : l innocuité u Objectif secondaire : indication d efficacité

17 Développement final : de la phase II b au PLA (1) « Target Data Sheet » population cible dose/schéma de vaccination profil de réactogénicité co-administration des vaccins Plan de production les augmentations d échelle (« scale-up) passage de l usine pilote à l usine de production Contenu du dossier : le plan de développement clinique (phase III) le dossier technique

18 Créer un dossier technique : une tâche multidisciplinaire R & D Production QA/QC Clin.R&D R.A. P.L.A. E.LA Licensed Product Marketing Regulatory strategy coordination collation document preparation Interface with authorities

19 Plan de la présentation vInfection & système immunitaire vLe développement dun vaccin : la théorie vVers un rational design des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche vDe nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa vLa complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

20 La coqueluche : la maladie vCausée par une bactérie gram-négative : Bordetella pertussis vMaladie hautement infectieuse du tractus respiratoire vTrès commune dans les pays en voie de développement : 1998 : 13 millions de cas morts (enfants) vPays développés : de plus en plus commune chez les adultes (infection des jeunes enfants)

21 La coqueluche : les symptômes vLa bactérie produit plusieurs adhésines et toxines vLes symptômes cliniques : u Toux irritante et persistante u Spasmes et toux avec whoop u Fièvre vComplications : u Bronchopneumonies u Hémorragies u Dommages au cerveau

22 Histoire des vaccins pertussis v1914 : développement dun vaccin à cellules entières (EU) vJusque fin des années 40 : test defficacité des vaccins (Kendrick-test) basé sur un challenge intracranial en souris vSuspension de la vaccination avec cellules entières dans plusieurs pays (réactogénicité et effets secondaires) Epidémies de coqueluches vDébut des années 80 : plusieurs vaccins acellulaires mis sur le marché au Japon

23 Incidence of Pertussis in Japan No. of case notifications Start of whole-cell pertussis vaccination Temporary discontinuation of whole-cell DTP Introduction of acellular DTP 100,000 10,000 1, Year Statistics of Food Poisoning and Infectious Diseases, the Ministry of Health and Welfare

24 Pourquoi développer un vaccin acellulaire contre Pertussis ? vRéactogénicité des vaccins à cellules entières (DTPw) vRisque de séquelles neurologiques post-vaccination Déclin de la vaccination avec le vaccin à cellules entières dans plusieurs pays Augmentation de lincidence de la maladie dans ces pays Ex : UK, Japon, Italie, Suède, Allemagne vDes épidémies récentes dans des pays où limmunisation existe peut révéler une diminution de limmunité chez les adultes/adolescents vCeux-ci sont un réservoir pour linfection des jeunes enfants

25 Composition des vaccins Pertussis acellulaires vComposantes potentiellement protectrices : u Toxine de Pertussis (PT) u Hémaglutinine (FHA) u Pertactine (69k) u Agglutinogènes Les différents vaccins Pa contiennent des quantités variables de ces protéines

26 Composition des différents vaccins Pa

27 Comment définir la composition optimale des vaccins Pa ? vAbsence de marqueurs de protection : u Anticorps ? u Immunité cellulaire (Th1, CTL) ? Nécessité dun modèle animal prédictif

28 Modèle de protection chez la souris vModèle de protection contre linfection : u Immunisation avec le vaccin aux jours 0 et 21 u Challenge intranasal par la bactérie u Sacrifice entre 0 et 8 jours après le challenge u Culture des bactéries présentes dans les poumons et comptage des colonies Pertussis comptage

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30 Synergie entre les différentes composantes du vaccin Pa vPT vFHA vPertactine

31 Le vaccin Pertussis acellulaire a été mis au point sans modèle de protection prédictif : la validation du modèle sest faite lorsque les résultats de protection chez lhomme ont été connus

32 Comparaison de différents vaccins acellulaires dans le modèle de protection en souris

33 Le modèle de protection permet... vDévaluer limpact de modifications dans la formulation du vaccin ou dans le process de production vDévaluer la protection conférée par le vaccin contre des souches contenant des antigènes variants

34 Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Pa vLa production de quantités importantes de B. pertussis en fermenteur (800 L et plus)

35 Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Pa vLa production de quantités importantes de B. pertussis en fermenteur (800 L et plus) vLa purification simultanée des 3 protéines (PT, FHA, 69k) à partir des bactéries tuées (56° C) Pureté de différents lots de Pertussis Toxin (PT)

36 Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Pa vLa production de quantités importantes de B. pertussis en fermenteur (800 L et plus) vLa purification simultanée des 3 protéines (PT, FHA, 69k) à partir des bactéries tuées (56° C) vLa détoxification de la PT (sans destruction dépitopes) vLa stabilisation de la FHA et de la 69k (Ac. Monoclonaux détectant les épitopes-clés) vLa formulation simultanée des 3 antigènes (désorption de la 69k en présence de tampon PO 4 ) vLes tests dimmunogénicité en souris

37 La détoxification de la PT vContrôle de la PT par différents tests : u In vitro : test sur cellules CHO u In vivo : âsensibilisation à lhistamine âleukocytose vContrôle des autres toxines : u Toxine démonécrotique u Adémylate cyclase

38 Le développement clinique du vaccin Pertussis acellulaire vEtude de la réactogénicité vEtude de limmunogénicité vEtude de la protection

39 Le développement clinique du vaccin Pertussis acellulaire vPhase I vPhase I ± 100 sujets (adultes)(Belgique - Finlande (safety) Suisse) vPhase II vPhase II ± 1500 sujets (enfants)(9 pays Eur + US) (développement) vPhase III vPhase III ± sujets (enfants)(Italie - Allemagne) (protection)

40 Etude de la réactogénicité Comparaison DTPa et DTPw Comparative reactogenicity of pertussis vaccines DTPa Infanrix DTPw vaccines used in the US % painrednessswellingfever symptoms after

41 Etude de limmunogénicité du vaccin Pertussis acellulaire % Vaccine Response Anti-PTAnti-FHAAnti-PRN Combined (N=134) Separate (N=134) GMTs: Study 001: Blatter, USA

42 Etudes defficacité (NIAD) Contains pertactin DTPw Suède DTPa SB (PT/FHA) Infanrix SB (PT/FHA/PRN) Chiron- Biocine DTPa PMC DTPw Italie DTPw license US Connaught

43 Protection chez lenfant après introduction du vaccin Infanrix en Suède Cases of pertussis Mass vaccination with DTPa 1990

44 Plan de la présentation vInfection & système immunitaire vLe développement dun vaccin : la théorie vVers un rational design des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche vDe nouvelles opportunités : les combi- naisons vaccinales basées sur le vaccin Pa vLa complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

45 La nécessité de vaccins combinés Number of injections Injections during the first two years of life in the US

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47 Les combinaisons basées sur Infanrix DTPa vaccine Infanrix DTPa HB vaccine Infanrix HepB DTPa Hib vaccine Infanrix Hib DTPa IPV vaccine Infanrix IPV DTPa HB IPV vaccine Infanrix PeNTa DTPa IPV Hib vaccine Infanrix IPV Hib DTPa HB IPV Hib vaccine Infanrix HeXa

48 Etudes cliniques Objectifs vComparer la réactogénicité et limmunogénicité de la combinaison Infanrix- HepB-IPV/Hib avec différents vaccins monovalents ou combinés présents sur le marché, en particulier : u DTPa-IPV/Hib u DTPw-IPV/Hib (Pentacoq PMC) u HB, DTPa, Hib, OPV

49 Etudes cliniques Réactogénicité aux USA Solicited adverse reactions study 001 Blatter, Terwelp - US % painrednessswelling fever >38°C Infanrix-HepB-IPV/Hib (n = 391) DTPa+HepB+Hib+OPV (n = 373) doses followed by symptom

50 Etudes cliniques Réactogénicité en France Solicited adverse reactions study 025 (Cohen - France) % Doses followed by at least 1 symptom painrednessswellingfever >38°C Infanrix-HepB-IPV/Hib (n = 497) Infanrix-HepB-IPV + Hib (n = 476) Pentacoq + Engerix-B (n = 244)

51 Etudes cliniques Immunogénicité -DT Anti-diphtheria responses (one month after vaccination) GMTs IU/ml trial 001 2,4,6 mo 025 2,3,4 mo 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo % 95% 100% 99% 100% 100% sp 100% 99% minimum protective titre Infanrix-HepB-IPV/Hib controlsPentacoq + Engerix-B

52 Etudes cliniques Immunogénicité -TT Anti-tetanus responses one month after vaccination Infanrix-HepB-IPV/Hib controlsPentacoq + Engerix-B 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs IU/ml trial 001 2,4,6 mo minimum protective titre 100% 99% 100% 100% sp

53 Etudes cliniques Immunogénicité -PT Anti-pertussis responses anti-PT titres one month after vaccination ,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs EU/ml trial 001 2,4,6 mo Infanrix-HepB-IPV/Hib controlsPentacoq + Engerix-B 100% 79% 100% 100% sp

54 Etudes cliniques Immunogénicité -FHA Anti-pertussis responses anti-FHA titres one month after vaccination Infanrix-HepB-IPV/Hib controlsPentacoq + Engerix-B 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs (EU/ml) trial 001 2,4,6 mo % 91% 100% 100% sp 100%

55 Etudes cliniques Immunogénicité -Pertactin Anti-pertussis responses anti-PRN titres one month after vaccination Infanrix-HepB-IPV/Hib controlsPentacoq + Engerix-B 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs EU/ml trial 001 2,4,6 mo % 99% 100% 100% sp 100%

56 DTPa-HBV-IPV/Hib RCCs generated for lots that induced the highest (*) and lowest (**) antibody response Household contact study* Household contact study ** DTPa-HBV-IPV/Hib Percentage of subjects Anti-PT antibody titre (EU/ml) Study 048, PI: Heininger, Germany, schedule Titres -PT après administration du vaccin DTPa-HBV-IPV/Hib ou DTPa (Infanrix TM )

57 Pulmonary elimination of B. pertussis log 10 cfu 258 day post-challenge Tetracoq Infanrix unvaccinated controls Infanrix-IPV/Hib Infanrix-IPV 3 consecutive batches 2 component candidate vaccine without pertactin

58 Le vaccin hexavalent DTPa-IPV-HB/Hib est comparable en immunogénicité/protection aux vaccins existants, pour toutes les composantes, y compris HB, polio, Hib.

59 Le développement du vaccin Pertussis acellulaire Du vaccin monovalent aux combinaisons Pa préclinique Etude clinique 69k (PhI/II) Enregistre- ment Infanrix (DTPa) (Italie) Etude clinique PT/FHA (PhI/II) Etudes cliniques PhIII (Italie/Allemagne) Enregistr. DTPa-IPV (France) Enregistr. Penta DTPa-IPV-HB (Suisse) Enregistr. Hexa DTPa-IPV-HB/Hib (Colombie, Belgique…) (45) Enregistr. DTPa-HepB (15 pays) + DTPa-IPV/Hib (France) Enregistr. DTPa/Hib (Allemagne) Développement Pa Infanrix Développement combinaisons

60 Plan de la présentation vInfection & système immunitaire vLe développement dun vaccin : la théorie vVers un rational design des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche vDe nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa vLa complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

61 La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes vLenregistrement des vaccins vLa complexité augmente : nécessité dinteragir avec les autorités

62 Enregistrement EC : Format des Dossiers Partie I Dossier Administratif Le sommaire du produit Les caractéristiques Les rapports dexpertise Le Packaging, létiquetage... Partie II Dossier Chem-Pharmacologique Partie III Dossier Pharmaco-Toxicologique Partie IV Dossier Clinique Rapports dExpertise

63 Infanrix P L A P.L.A. = ? vPart I : Sommaire du dossier vPart II : Documentation chimique, pharmaceutique et biologique vPart III : Documentation Pharmaco-toxicologique vPart IV : Documentation clinique Infanrix PLA : 21 volumes 10,500 pages et 70 copies du dossier réparties 10,500 pages et 70 copies du dossier réparties

64 Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : les bénéfices vUn accord de principe sur le contenu du dossier tôt dans le processus d enregis- trement résulte en : u Optimisation des ressources u Développement plus rapide u Temps de revue raccourci u Moins de questions (nombre total et « cycles »)

65 Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : l expérience (1) vEurope : u Produits centralisés : âLinteraction avec le rapporteur permet de mieux comprendre les attentes du CPMP u Reconnaissance mutuelle : âLes possibilités dinteraction directe varient de pays à pays

66 vUS : u Interaction permanente : âPre INDs CDI pre PLA pendant la revue u Bénéfice évident : âIntervention précoce dans les INDs âRetour à des moments pré-établis â« File data to IND » âEngagement âCommunication ouverte sur les questions Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : l expérience (2)

67 Applications locales dans les pays / régions d origine vServir les besoins du marché local vGénérer les COFs (Certificate of Free Sales) Nécessaire dans la soumission initiale pour la majeure partie de la zone internationale

68 Lenvironnement régulatoire des vaccins devient complexe 90 ies 80 ies HIV and « blood safety » « BSE » Hep B - MS MMR Autism Rotashield & IS Alum & MMF Public Opinion

69 Des contraintes supplémentaires vThiomersal vThiomersal Augmentation des contraintes GMPs : critères de validation des conditions aseptiques vBSE vBSE Directives nouvelles sur lutilisation de matériel dorigine bovine (traçabilité) vHepB Sclérose en plaque vRotashield Intessuseption Nouvelles études toxicologiques Nouvelles databases Sécurité avant lancement

70 Au milieu des difficultés se trouvent les opportunités Albert Einstein ( )

71 Positif Les relations avec les autorités Les processus internes Les relations internes de travail Effet sur le compétition Des leçons pour le futur

72 Le feedback des Autorités Santé est positif vLa transparence dans la communication est appréciée vLa confiance mutuelle sinstalle Une vision commune : des produits efficaces et sûrs GSK Biologicals considéré comme en avance concernant : u les processus denregistrement u la qualité des données des documents u les standards GMP

73 To agree with agencies on how to best balance risk / benefit Although medical products are required to be safe, safety does not mean zero risk, since all medical products are associated with some level of risk. A safe biological product is one that has reasonable risks, given the patients condition, the magnitude of the benefit expected, and the alternatives available. The choice to use a biological product involves balancing the benefits to be gained with the potential risks. CBER is committed to a product approval process that maximises the benefits and minimises the risks to patients of the biological product. CBER, mission statement, 2002, website

74 A pessimist sees the difficulty in every opportunity; an optimist sees the opportunity in every difficulty. Sir Winston Churchill ( )

75 Thank You


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