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Infection par le VIH et SIDA. Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 + et entraînant la survenue.

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1 Infection par le VIH et SIDA

2 Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4 + et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques

3 VIH

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7 Le génome de VIH

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11 VIH « budding »

12 Rôle de la protéine Vif

13 CEM15-APOBEC Enzyme d’édition du RNA : cytidine déaminase (remplace des cytidines par des uridines) Vif induit la dégradation d’Apobec

14 Corécepteurs du VIH

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16 Les corécepteurs du VIH

17 Evolution de la lymphocytose CD4

18 Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?

19 Mort cellulaire Prolifération périphérique Différenciation thymique Lymphocytes périphériques

20 Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4 essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est surtout important chez l’enfant

21 La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs (cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte en une apoptose accélérée

22 L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale quantitativement et qualitativement anormale du système immunitaire

23 Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les ganglions infectés

24 VIH et organes lymphoïdes secondaires

25 Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5 Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4 + Transport du virus vers les ganglions régionaux Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4 + activés

26 Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs par l’intermédiaire des récepteurs Fc  R Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!

27 Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes secondaires Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang

28 Autres anomalies immunitaires Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH –Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH, cytokines) –Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des lymphocytes T CD4

29 Réponses immunitaires anti-VIH

30 Rôle de l’immunité anti-VIH Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse

31 CTL et charge virale

32 Manifestations cliniques A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies B : signes « mineurs » (type ARC) C : SIDA –infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) –cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) –atteinte neurologique (AIDS related dementia)

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34 Primoinfection 50% des patients développent une maladie symptomatique aiguë dans les deux à six semaines après la contamination par le VIH

35 Primoinfection Syndrome de type « mononucléose aiguë » –Fièvre : 97% –Adénopathies : 77% –Pharyngite : 73% –Myalgies/arthralgies : 58% –Thrombocytopénie : 51% –Leucopénie : 51% –Diarrhée : 38% –Céphalées/méningisme : 30% –Altération des tests hépatiques : 23% –Hépatosplénomégalie : 17% –Muguet : 10%

36 Primoinfection A ce stade la sérologie est non contributive, il faut demander une recherche du génome viral –Soit RNA (sauf si patient a reçu une prophylaxie post-exposition par ARV) –Soit DNA (si prophylaxie post exposition par ARV)

37 Stade B : « préSIDA » Muguet Leucoplasie chevelue Fièvre inexpliquée Diarrrhée Perte de poids involontaire

38 Leucoplasie chevelue

39 Muguet

40 Polyadénopathies Elles ne sont pas un signe d’évolution vers le SIDA

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42 Infections opportunistes

43 La tuberculose dans le SIDA Incidence 50 à 100 fois plus élevée que dans la population générale Manifestations pulmonaires atypiques avec peu ou pas de nécrose caséeuse (infiltrats lobes inférieurs, radio normale) Manifestations extrapulmonaires fréquentes –Atteintes ganglionnaires thoraciques ou abdominales –Tuberculose osseuse –Tuberculose digestive –Méningites Résistances fréquentes à l’INH et à la rifampicine

44 Tuberculose et VIH

45 Prophylaxie Isoniazide (300 mg/j) pendant 9 mois associé à vitamine B6 (50 mg/j) dans les situations suivantes –Patients migrants issus de pays d’endémie et présentant IDR > 5 mm (non vacciné) ou > 10 mm (vacciné par BCG) ou –Contage dûment caractérisé chez un immunodéprimé Vérifier l’absence de tuberculose maladie!

46 Traitement Bacilles sensibles –2 mois tri- ou quadrithérapie Isoniazide+rifampicine/butine+pyrazinamide (+ethambutol) –Si sensibilité INH confirmée poursuite bithérapie INH+rifampicine/butine Pendant 4 mois (durée totale 6 mois) : forme pulmonaire ou monoganglionnaire Pendant 7 mois (durée totale 9 mois) : immunodépression profonde, interruptions de traitement Pendant 10 mois (durée totale 12 mois) : formes disséminées, pluriganglionnaires ou neuroméningées

47 Traitement de la tuberculose dans le SIDA Attention –Syndrome d’immunorestauration –Interactions médicamenteuses entre inhibiteurs de protéase et rifampicine

48 Syphilis et VIH Recrudescence des cas de syphilis en Europe Neurosyphilis plus fréquente –Faire une PL à tous les patients Si pléiocytose ou –Si RPR  32 (idem VDRL), considérer d’emblée comme une neurosyphilis (pas besoin de PL)

49 Digressions sur la syphilis Tests « non spécifiques » –VDRL et RPR (anticorps dirigés contre les cardiolipines) Très sensibles Faible affinité : disparaissent « vite » après traitement (2-5 ans) Tests spécifiques –TPHA : restent positifs à vie

50 Stades de la syphilis Primaire : chancre Secondaire : roséole (phase floride) –Atteinte multiorganique (dont CNS : neurosyphilis) Tertiaire –Lésions lentement progressive et inflammatoire

51 Neurosyphilis Diagnostic de syphilis + –Anomalies de l’examen neurologique ou –Anomalies à la PL Pléiocytose Sérologie VDRL ou TPHA sur le LCR

52 Syphilis : traitement Primaire ou secondaire sans neurosyphilis –Pénicilline G : 2.4 millions IM (une fois) Plus d’un an ou durée inconnue –Pénicilline G : 2.4 millions IM trois fois à une semaine d’intervalle Neurosyphilis –Pénicilline G IV millions IV/j pendant 14 jours ou C3

53 Co-infections HIV et HCV et/ou HBV Toxicomanes (mais aussi nosocomiales en Afrique) Evolution péjorative Guidelines spécifiques

54 Pneumocystis carinii Pneumonie interstitielle Parfois pneumothorax Décours subaigu : toux, dyspnée, peu de fièvre Diagnostic –Accroissement des LDH non hépatiques –Lavage alvéolaire

55 Pneumocystis carinii

56 Prophylaxie : tout patient < 200 CD4/mm 3 –TMP-SMX forte : 1 c/j ou –Dapsone 100 mg/j ou –Aérosols pentamidine tous les mois Traitement –TMP-SMX forte doses IV ou PO –Corticoïdes si Pa0 2 <60 mm Hg

57 Toxoplasmose cérébrale CD4 < 100/mm 3 Abcès cérébraux multiples –pfs unique Diagnostic différentiel : lymphome Diagnostic –IgG anti-Toxo doivent être positives –Scan/RMN –Épreuve thérapeutique

58 Toxoplasmose cérébrale

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60 Prophylaxie primaire –TMP-SMX Forte 1c/j Traitement –Sulfadiazine+pyrimethamine ou clindamycine Prophylaxie secondaire (tant que CD4<200) –Sulfadiazine+pyrimethamine

61 Candidose oesophagienne Dysphagie, muguet Diagnostic : fibroscopie Traitement : fluconazole 400 mg/j

62 Cytomégalovirus CD4 < 50/mm Manifestations de réactivation (sujets IgG+) –Rétinite Troubles visuels, perte d’acuité Diagnostic : fond d’oeil –Colite Douleur, fièvre Diagnostic : coloscopie, biopsie PCR CMV (virémie) Traitement : ganciclovir IV ou foscarnet

63 Cytomégalovirus

64 Cytomegalovirus

65 Mycobactéries atypiques MAC : Mycobacterium avium complex –M. avium –M. intracellulare –M. scrofulaceum Ubiquistes (30% des échantillons d’eau sont positifs) CD4 < 50/mm 3 Maladies disséminées – pneumonies rares Foie, rate, ganglions, moelle osseuse, bactériémie

66 Mycobactéries atypiques Diagnostic –Hémocultures (milieux spéciaux) –Culture de moelle –Biopsie hépatique Traitement : néomacrolide+ethambutol+rifabutine

67 Cryptococcose CD4 < 50 Méningites subaiguës ou chronique Diagnostic –Antigène sérique –PL Traitement : amphothéricine B + flucytosine –Puis fluconazole IV (ou d’emblée dans formes moins sévères)

68 Leucoencéphalopathie multifocale progressive Virus JC CD4 < 50 Troubles neurologiques focaux Altérations cognitives Diagnostic –RMN –PCR JC sur LCR Pas de traitement

69 LMP

70 Cryptosporidiose <50/mm3 Colite Diarrhée majeure Parfois, atteinte voies biliaires Diagnostic –Culture de selles –Biopsie jéjunale ou colique Pas de traitement

71 HIV et lymphomes Incidence constante malgré HAART 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome Actuellement première cause de mortalité des patients infectés par le VIH 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B –Immunoblastique –Burkitt –Lymphome cérébral primitif

72 Sarcome de Kaposi Même pour des CD4 modérément diminués Virus HHV-8 à transmission sexuelle Atteinte cutanée ou muqueuse (orale, digestive, bronchique, conjonctivale) Traitement –IFN-  ou polychimiothérapie

73 Kaposi

74 HPV et carcinomes génitaux Dépistage HPV sur frottis indispensable Lesions HPV et CIN I –Surveillance tous les 6 mois avec colposcopie CIN II et III –Surveillance trimestrielle ou conisation d’emblée

75 Manifestations neurologiques Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

76 AIDS dementia complex

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78 Diagnostic de l’infection par le VIH ELISA (2x) Westernblot (obligatoire) PCR (en cas d’infection récente)

79 Evaluation biologique du patient infecté par le VIH Lymphocytose CD4 « Charge virale »

80 Lymphocytose CD4 Cytofluorimétrie de flux Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives Valeurs normales : /mm 3 Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

81 Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH Evaluer l’intensité de l’immunodéficience –Modérée : <400 CD4 –Sévère : <200 CD4 –Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral : traiter en dessous de 350/mm 3

82 Charge virale « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » –On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans le sang

83 Intérêt de la charge virale Evaluer l’efficacité thérapeutique –Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml

84 Limitations de la mesure de la charge virale Compartiment analysé Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») Technique semi-quantitative

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86 HAART Highly active antiretroviral therapy

87 Classes de médicaments NRTI NNRTI PI FI

88 Associations possibles 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI En cas d’échecs, multithérapies incluant plusieurs PI et FI Intérêt pharmacocinétique du ritonavir (puissant inhibiteur du cyp3A4)

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90 Considérations importantes pour le suivi d’un patient sous HAART OBSERVANCE thérapeutique Millepertuis et jus de pamplemousse Effets secondaires –Hypersensibilité sous abacavir et sous NNRTI –Syndrome métabolique et lipodystrophies Interactions médicamenteuses (les PI sont des inhibiteurs des cytochromes)

91 Hypersensibilité aux NNRTI

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93 Effets secondaires tardifs

94 Toxicité mitochondriale

95 Lipodystrophie

96 Tableau métabolique complexe Lipoatrophie, lipohypertrophie ou les deux Résistance à l’insuline, intolérance au glucose ou diabète type 2 Hypertriglycéridémie Abaissement du HDL cholestérol

97 Différents réservoirs

98 Eradiquer le dernier compartiment

99 Deux types de latence et réservoirs

100 Résistances au traitement La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment

101 Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un traitement ou avant de changer de traitement

102 Evaluation des résistances Deux types de tests –Génotypiques Séquençage total Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA) –Phénotypiques Souches du patient Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)

103 Génotype Résistance au rétrovir (exemple)

104 Immunodéficiences acquises Infections –HIV –Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole, rougeole, influenza –Autres infections (bactériennes, mycotiques, parasitaires)

105 Immunodéficiences acquises Etats néoplasiques –Myélome, Waldenström –Leucémies chroniques et aiguës –Hodgkin –Certaines tumeurs solides : glioblastomes

106 Immunodéficiences acquises Iatrogènes –cytostatiques –immunosuppresseurs –corticostéroïdes –phénytoïne, pénicillamine –greffe de moelle ( surtout si GVHD)

107 Immunodéficiences acquises Métaboliques –Diabète –Malnutrition –Perte de protéines (syndrome néphrotique, entéropathie exsdudative) Splénectomie

108 Immunodéficiences acquises Maladies autoimmunitaires –lupus érythémateux –polyarthrite rhumatoïde –hépatite chronique active


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