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Infections à Polyomavirus B. HURAULT de LIGNY Service de Néphrologie et de Transplantation Rénale CHU CAEN DIU Transplantation, Lyon, mai 2011.

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1 Infections à Polyomavirus B. HURAULT de LIGNY Service de Néphrologie et de Transplantation Rénale CHU CAEN DIU Transplantation, Lyon, mai 2011

2 Infections à vBK en transplantation rénale Fréquence Gravité: néphropathie à vBK prévalence: 5% (1 à 10%) perte du greffon : 50 % (10 à 80%) Traitement au stade de la N-vBK: efficacité limitée Prévention de linfection: dépistage virologique pour un diagnostic précoce une attitude thérapeutique précoce

3 POLYOMAVIRUS Polyomavirus simiens : virus SV40 virus SA12 Polyomavirus murins : virus du polyome virus K Polyomavirus humains : virus JC virus BK

4 Carte circulaire du génome du virus SV40 vBK et vJC homologie de séquences nucléotidiques avec SV40 Virus à ADN bicaténaire – circulaire, 5000 paires de base – non capsulé, 45 nm Organisation génétique commune: région non codante dite de régulation 2 régions codantes et fonctionnelles distinctes: – région précoce: code pour 2 protéines de régulation: Ag T et Ag t – région tardive: code pour trois protéines de capside VP1, VP2 et VP3

5 Caractéristiques des polyomavirus Effet cytopathogène Polymorphisme génétique: 4 types Variants génomiques liés à la N - vBK Chen CH, J. Med virol 2001 Randhawa P, Kidney Int 2003 Potentiel oncogène pouvoir transformateur in vitro induction de tumeurs chez l animal Variant génomique identifié chez lhomme: BK : vessie, cerveau, pancréas SV40 : mésothéliome, poumon, colon, cerveau Reploeg MD, Clin Infect Dis 2001

6 Infections à polyomavirus Primo-infection dans lenfance par voie aérienne Transmission –voies respiratoires –transfusion –greffons rénaux

7 Polyomavirus chez le sujet sain 400 donneurs de sang, 40 ans (20-60) – Séroprévalence BKV 82% JCV 58% - Infection -virurie BK 7% -virurie JC 19% -pas de virémie Egli et al J Inf Dis, 199 :

8 Lymphocytes B Cellules tubulaires rénales (VBK > vJC)+++ Urothélium (VBK > vJC)+++ Cellules cérébrales (vJC) Site de latence des Polyomavirus

9 Asymptomatique virurie : population générale ( 0,3 - 6 %) femme enceinte ( %), personnes âgées lupus, diabète compliqué lymphomes, chimiothérapie sida ( 25 %) greffe de moelle osseuse (VBK : 50%) Symptomatique greffe de moelle osseuse: cystite hémorragique (vBK : 5-15%) sida : leucoencéphalite multifocale progressive (vJC) pneumopathie interstitielle (vBK) Réactivation des polyomavirus

10 Asymptomatique : – virurie BK et /ou JC : 30 à 40% Symptomatique : – appareil urinaire : cystite hémorragique (vBK) sténose urétérale (vBK) néphropathie interstitielle (vBK) +++ –cerveau: leucoencéphalite multifocale progressive(vJC) Réactivation des polyomavirus en transplantation rénale

11 Les infections à vBK Infection à vBK Infection à vBK avec réplication virale Maladie à vBK – Néphropathie tubulo-interstitielle

12 Les infections à vBK les outils diagnostiques Infection à vBK –réactivation Virurie: ADN vBK (et/ou vJC) 30 à 40% Virémie négative (PCR) Infection avec réplication du vBK –infection lytique ou active Virurie > 10 7 copies/ml (7 log 10 /ml) decoy cells Virémie +

13 Virurie BK (PCR urinaire) –identifie le vBK et/ou le vJC –variants génomiques liés à N-vBK –si négatif : absence dinfection – ADN - Seuil dalerte > 10 7 copies/ml (20-40% des greffés) – ARNm VP-1 du VBK > 6,5 x 10 5 copies/ng –dépistage, suivi, efficacité thérapeutique +++ Nickeleit V, N Engl J Med 2000 Ding R, Transplantation 2002 Hirsch H, AmJ Transplant 2009

14 Decoy cells (« decoy » = leurre, piège) Urines fraîches, coloration de Papanicolaou cellules urothéliales malignes Decoy cells

15 Hybridation in situ : vBKMicroscopie électronique

16 vBK: = 45 nm Adenovirus:: = nm CMV, herpès: = nm

17 Decoy cells – Marqueur dactivation et de réplication virale Urothéliale et intra rénale –Méthode sensible (100 %) et spécifique (71 %) – Valeur prédictive négative de N - vBK : 100 % – Valeur prédictive positive de N - vBK : 29 % – Seuil dalerte: 10 cellules/lame de centrifugation Nickeleit V, NDT 2000 Hirsch H, N Engl J Med 2002 Bohl D, Clin J Am Soc Nephrol 2007

18 Néphropathie à vBK Prévalence: 5% (1 à 10%) Présentation decoy cells (10 cellules/lame de centrifugation) virurie ( ADN viral > 10 7 copies/ml, ARNm VP1m >6,5x10 5 copies/ml) virémie (ADN plasmatique >10 4 copies/ml) augmentation isolée de la créatinine (NIT) PBR Perte du greffon: 50% (10 à 80%)

19 Virémie BK –Valeur prédictive négative de N- vBK : 95 % –Virémie BK > 10 4 copies/ml (4 log 10 /ml) pour une N-vBK Valeur prédictive positive : 75 % Méthode sensible :100 % et spécifique : 88 % –Positive avant le diagnostic de N-vBK –Dépistage précoce : efficacité thérapeutique Nickeleit V, N Engl J Med, 2000 Hirsch HH, N Engl J, 2002

20 Probabilité de survenue de linfection et de la néphropathie à vBK 78 transplantés rénaux Virurie : 30% 16 sem (2-69) Virémie : 12% 23 sem (4-73) Néphropathie : 8% 28 sem (8-86) Hirsch H, N Engl J Med

21 Diagnostic histologique dune N-vBK Inclusions virales dans les cellules tubulaires rénales gros noyau en verre dépoli Identification des polyomavirus (vBK ou vJC) hybridation in situ immuno-histochimie microscopie électronique Infiltrat interstitiel

22

23 Immunohistochimie: vBK Hybridation in situ : vBK

24 Réactivation du vBK sans N-vBK Réactivation du vBK avec N-vBK Rôle de lalloréactivité des cellules tubulaires rénales dans la réactivation locale de variants gènomiques du vBK

25 Néphropathie à vJC Co-infection vJC / vSV40 Li RM, Am J Transplant, 2002 Evaluation prospective Drachenberg C, Transplantation,2007 –980 transplantés rénaux 30 patients avec N-vBK 6 patients avec N-vJC aucune perte du greffon Virurie JC chez greffés âgés

26 LA N - vBK sur reins natifs n Transplantation cardiaque 3 cas Limaye AP, Am J Transplant 2005 Schmid H, Am J Transplant 2005 Menahem SA, Tansplantation 2005 n Transplantation hépatique jamais décrit Puliyanda D, Am J Transplant 2003 n Transplantation pancréas Haririan A,Transplantation 2002 Lipshutz GS, Am J Transplant 2005 nTransplantation pulmonaire 1 cas Schwarz A, Am J Transplant 2005 n Sida Rares cas de N - vBK Smith R, J clin Microbiol 1998 Greffe de moelle osseuse Stracke S, NDT 2003 Lekakis L, Am J Hematol 2009

27 Néphropathie interstitielle à vBK l Gardner SD, Lancet 1971 découverte des polyomavirus l Purighalla R, Am J Kidney Dis 1995 l Mathur V, Am J Kidney Dis 1997 l Randhawa PS, Transplantation 1999 l Binet I, Transplantation 1999 l Nickeleit V, N Engl J Med 2000 Hirsch HH, N Engl J Med 2002 Excès dimmunosuppression? Tacrolimus MMF

28 Immunosuppression et N-vBK L « intensité dIS » difficile à déterminer Association dimmunosuppresseurs –Tacrolimus + MMF –Sirolimus + ciclosporine Concentration et dosage (AUC, C 0, C 2 ) –Tacrolimus –MMF Serum antilymphocytaire –Induction –Rejet Steroïdes –Bolus –Maintien des stéroïdes

29 Immunosuppression - facteur de risque de N-vBK Mengel M, NDT 2003, 18:

30 Diminution de limmunosuppression seule 200 pts randomisés: tacrolimus (n=134) vs ciclosporine (n=66) Incidence de linfection à VBK: virurie: tacro+mmf +cs (46%) ciclo+mmf+cs (13%) p< 0,005 virurie > 9,5 log 10 copies/ml virémie RR x 3 virémie prolongée RR x 13 Brennan DC, Am J Transplant 2005 Intérêt du monitoring et efficacité de larrêt du MMF ou dAZA: monitoring: diminution précoce de limmunosuppression disparition de la virémie (95%) absence de N-VBK rejet 10 pts (5%) après 1 an: perte de greffon tacrolimus 4% vs ciclosporine 0%

31 Diminution de limmunosuppression seule 24 patients sous MMF + cs, + tacro (21) ou ciclo (3) –24 Virémie ( > 7OOO copies/ml) –16 N-vBK 23 clairances virales complètes (6 mois) 3 rejets aigus Cl créatinine : ml/mn (à 38 mois) Saad E, Transplantation 2008 diagnosticClairance virale Tacrolimus mg /j10,55, 3 MMF mg/j Cs mg/j6,73,3

32 Immunosuppression et réponse des cellules T spécifiques du v BK Comoli P, Curr Opin Organ Transplant 2008 Réduction CNI

33 Traitement de la N-vBK : position du problème Absence dessais cliniques randomisés cas observationnels nombreuses études nombreuses stratégies 1 ère étape: diminution de limmunosuppression seule bénéfices/risques : éliminer le virus éviter le rejet cellulaire aigu 2 ème étape: traitements à activité anti-virale : indications? absence de thérapies anti-virales spécifiques

34 Traitement de la N-VBK AST Infectious Diseases Community of Practice Reconstituer une immunité cellulaire spécifique vBK –Stratégie 1 : CNI de 25 à 50%; puisMPA de 50%; arrêt MPA –Stratégie 2 : MPA de 50%; puis CNI de 25 à 50% ; arrêt MPA –prednisone à 10 mg, ou moins Cible et dose –C 0 : Tac < 6 ng/ml; CsA < 150 ng/ml; SRL < 6 ng/ml –C 0 : Tac 3 ng/ml; CsA 100 ng/ml (Egli A, Transplantation 2009) –MMF 1000 mg/j ou MPS 720 mg/j Conversion Tac faible dose CsA MFF léflunomide ou faible dose inhibiteurs de mTOR CNI faible dose inhibiteur de mTOR Hirsch H, Am J Transplant 2009

35 Sirolimus et N-vBK Activité in vitro anti-HIV Roy J, Antimicrob Agents Chemother 2002 Conversion tacrolimus SRL 3 N-vBK sous FK + MMF + cs SRL+ cs : disparition : decoy cells, BK virémie Risque ATG + CNI + SRL TR rein-pancréas (9%) TR Rein (1,6%) 5 pertes de greffons par N-vBK Facteurs de risque: TR rein pancréas et ATG Etude pilote sirolimus-leflunomide Modèle cellules infectées par vBK: réduction de lexpression Ag T KIDNI trial (Kinase Inhibition to decrease Nephropathy Intervention Trial) Wali RK, Transplantation 2004 Benavides CA, Transplantation 2007 Tibbles LA, ISN Vancouver 2010

36 Traitement de la N-vBK : traitements adjuvants –Cidofovir –Leflunomide –Immunoglobulines –Fluoroquinolones Toujours associé à diminution immunosuppression Pas de bras contrôle Résultats discordants

37 Cidofovir (Vistide ® ) analogue nucléosidique de la cytosine –Inhibiteur de lADN-polymérase des virus herpés –activité in vivo sur le CMV –activité in vitro sur souches PMV murines et simiennes Utilisation du cidofovir –rétinite à CMV chez HIV+ –cystite hémorragique et greffe de moelle (Held TK, Bone Marrow Transplant,2000) –LMP à vJC (Segarra-Newnham M, Ann Pharmacother,2001) Toxicité –rénale (concentrations dans urines et tissu rénal) hydratation, faible dose + probénécide –uvéite

38 Cidofovir : faibles doses 21 N-vBK, IS (CsA, tacrolimus, MMF ou stop) 8 patients avec cidofovir (DFGe:28 ml/mn) –Cidofovir low dose: 0,5mg - 1mg/kg / 1 à 3 sem –aucune toxicité du cidofovir –aucune perte de greffon (8-41mois) 9/13 sans cidofovir (DFGe:27 ml/mn) –perte du greffon (4-40 mois) Kuypers DR, Am J Transplant 2005

39 Leflunomide (Arava ® ) Anti-inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde) Activité antivirale in vitro et in vivo –Herpès ( Knight DA,Transplantation 2001) –vBK (Williams JW, N Engl J Med 2005) –CMV (Chong AS, Am J Transplant 2006) Immunosuppresseur (inhibiteur des bases pyrimidiques) métabolite actif: terflunomide ou A demi-vie 15 jours (dose de charge, dentretien, monitoring) Effets secondaires : anémie, leucopénie, hépatite, troubles digestifs, pancréatite, rash cutané, alopécie

40 26 N-vBK (Tac+mmf+cs ) Tacrolimus (C 0 : 4 à 6 ng/ml) MMF stop leflunomide (n=17) leflunomide + cidofovir (n=9) Clairance virale (n=22) si terflunomide > 40µg/ml Suivi 6-40 mois : 3 pertes de greffon Leflunomide et N-vBK Josephson MA, Transplantation N-VBK 5 clairance virales suivi 8-30 mois : amélioration fonction rénale 8 pts, perte de greffon 2 pts anémie (5), thrombopénie (2), gamma GT (3) Faguer S, Transpl Int, 2007

41 Immunoglobulines humaines Ig humaines : ac anti VBK Capacité de liaison au virus in vitro 8 patients avec N-VBK IVIG 2g/kg sur 2 à 5 jours + immunosuppression 50% Suivi 15 mois 7 greffons fonctionnels 4 virémie + dégradation de la fonction rénale Sener A, Transplantation, 2006 Préparation dIGIV humaines : mesure de lactivité anti-BK in vitro (5 lots) Anticorps neutralisants A valider dans des essais Randhawa P, Transplantation, 2010

42 Quinolones Inhibiteur de lADN gyrase bactérienne interférence avec lactivité hélicase de lAgT Efficace (Trofe J, Transplant Infect Dis, 2006) –gatifloxacine 7/10 avec réplication active : 500mg / 10 jours Réduction virémie et decoy cells –Ciprofloxacine (Leung A, Clin Infect Dis, 2005) virurie et cystite hémorragique chez greffés de moelle osseuse Non efficace (Thamboo TP, J Clin Pathol, 2006) –Ciprofloxacine /10 j

43 Prévention de la virémie BK par Fluoroquinolones Gabardi S, Clin J Am Soc Nephrol, 2010 Étude rétrospective: comparer groupe non exposé à F à groupe exposé à 30j de F Prophylaxie du pneumocystis groupe I : SMZ/TMP (6 à 12 mois) groupe II allergique à SMZ/TMP: atovaquone (6-12 mois) + fluoroquinolone (1 mois) objectif: virémie à 1 an

44 Prévention de la virémie BK par Fluoroquinolones Gabardi S, Clin J Am Soc Nephrol, 2010 Analyse dun sous groupe: - parmi 160 pts (groupe I) sans prophylaxie inititiale par fluoroquinolone - 40 pts fluoroquinolone pour infection dans les 3 mois après la transplantation

45 Traitement de la N-VBK Effet de la réduction de limmunosuppression seule avec traitement adjuvant –cidofovir (n=12) –leflunomide (n=12) –IgIv ( n=3) –ciprofloxacine (n=1) Jonhston O, Transplantation études sélectionnées sur 555 articles ( Medline, Embase, Cochrane database)

46 Jonhston O, Transplantation, 2010

47 Jonhston O, Transplantation 2010 n = 8 n = 4

48 Hirsch H, Am J Transplant 2009 Dépistage et traitement de la réplication du vBK Tous les 3 mois / 2ans Tous les ans 5 ème année post greffe Seuil dalerte: Virurie >10 7 copies/ml, ou Virurie ARNm VP-1 Virémie >10 4 copies/ml Diminuer ou arrêter MMF, tacrolimus C 0 : tacro < 6 ng/ml ciclo ng/ml, Si virémie + PBR Si NvBK immunosuppression cidofovir ou leflunomide Monitoring 2-4 semaines créatininémie

49 Retransplantation après échec par N-vBK Principes –Virémie ou Virurie indétectable –Restaurer une immunité spécifique du vBK en réduisant lIS –Urétero-Transplantectomie non requise requise si transplantation préemptive et virémie détectable –Dépistage prospectif et soutenu –Traitement dinduction non contre indiqué –Même immunosuppression possible, avec diminution rapide des doses Hirsch H, Am J Transplant 2006 Hirsch H, Am J Transplant 2009 Résultats : Succès : 80-90% Donneur vivant apparenté

50 Observation Homme 71 ans, néphroangiosclérose, DPCA 11/06/2007 Donneur: femme 75 ans –Hématome sous dural post traumatique –Créatininémie: µmol/l Transplantation rénale 15/03/2010 –5 incompatibilités (1A, 2B, 2DR) –Ischémie froide: 14h30, tiède: 50mn Traitement dinduction: risque de reprise retardée de la fonction du greffon –Thymoglobuline 5 jours –Prograf, Cellcept, Cortancyl –Rovalcyte (CMV D-, R+)

51 Reprise lente de la fonction du greffon rénal –J5 380 µmol/l –J µmol/l –M1 219 µmol/l (MDRD: 28 ml/mn/1,73m 2) –Très bon état général –Aucune complication Observation

52 M1M2M3 créatininémie Prograf (mg)1287 C 0 tacro (ng/ml)146,76,8 Cellcept (mg) AUC MPA60/ Prednisone (mg)20107,5 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies /ml) >10 8 3x10 5 >10 8 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml) Observation Grade 1 A, Drachenberg C, AJT 2004

53 M4M4 +15j Créatininémie (µmol/l) Prograf (mg)44 C 0 tacro (ng/ml)4,53,2 MMF (mg)1000 Prednisone (mg)10 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies/ml) >10 8 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml) Observation

54 M4M4 +15j M5M6 Créatininémie (µmol/l) Prograf (mg)4444 C 0 tacro (ng/ml)4,53,23,43,7 MMF (mg) Corticoïdes(mg)10 Leflunomide (mg)40 virurie BK (copies/ml) virure JC (copies/ml) > x10 6 4x10 6 virémie BK (copies/ml) Virémie JC (copies/ml) Observation N.. André

55 Observation M4M4 +15j M5M6M7M8 Créatininémie (µmol/l) Prograf (mg) C 0 tacro (ng/ml)4,53,23,43,73,33,8 MMF (mg) Prednisone (mg)10 Leflunomide (mg)40 virurie BK (copies/ml) virurie JC (copies/ml) >10 8 4,5x10 6 4x10 6 3x10 5 2x10 6 8x10 5 2x10 4 virémie BK (copies/ml) virémie JC (copies/ml)

56 Facteurs de risque de N-vBK Caractéristiques du donneur: – sexe féminin, ischémie-reperfusion – titres élevés danticorps anti-vBK ? – ethnie – génotypes, sérotypes, variants VP1 Caractéristiques du receveur – âge élevé, sexe masculin – activité cellulaire T spécifique basse ? En post-transplantation: – globulines anti-lymphocytaires – combinaisons dimmunosuppresseurs (Tac+MMF+cs) – Concentrations dimmunosuppresseurs (C 0 14 ng/ml à M1) – rejet aigu, traitement anti-rejet, – exposition chronique aux stéroïdes Hirsch H, Am J Transplant 2009

57 Identifier les sujets à risque Monitoring combiné –virologique: charge virale BK (urine, sang) –immunologique: réponse cellulaire T spécifique du vBK –diminuer les anticalcineurines de 25 à 50 % –réduire les anti-prolifératifs de 50% Attendre les résultats des études prospectives Conclusion: Prévenir la réplication du vBK

58 Virus BK: une infection fréquente N-vBK: –prévalence: 1 à 10% –survenue: 1,5 à 60 mois post-greffe –tests prédictifs de N-vBK : virurie > 10 7 et virémie > 10 4 copies/ml Prévention de la N-vBK –Dépistage +++ – précoce de l immunosuppression dès que virémie >10 4 copies/ml Au stade de NvBK –Traitement : IS, leflunomide, cidofovir –Survie: bonne si diagnostic < 6 mois post-Tr et créatinine stable mauvaise si diagnostic tardif et créatinine élevée –Gravité perte du greffon rénal: 10 à 80%


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