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PP 2007 1 INFECTION GRAVE Patricia Pavese. Janvier 2007.

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1 PP 2007 1 INFECTION GRAVE Patricia Pavese. Janvier 2007

2 PP 2007 2 Qu ’est-ce qu ’une infection? INFECTION INFECTION = résultat de l ’agression de l ’organisme par un agent infectieux. Ses manifestations cliniques résultent du conflit entre virulence du germe et capacités de résistance de l ’hôte Bone. Crit Care Med.1996;7:1125

3 PP 2007 3 PAI-1= plasminogen activator inhibitor-1;TAFI a = thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. Homéostasie  Médiateurs pro- inflammatoires  Lésion endothéliale  Expression du facteur tissulaire  Production de thrombine  Inflammation  Coagulation  Fibrinolyse  PAl-1augmenté  TAFI a augmenté  Protéine C activée  Perte de l’homéostasie dans le sepsis Carvalho J Crit Illness 1994;9:51 Kidokoro Shock 1996;5:223 Vervloet Semin Thromb Hemost 1998;24:33

4 PP 2007 4 Gdt Multidisciplinaire Sepsis-SSC– V8 Oct. 2006

5 PP 2007 5 Bone. Chest. 1992; 101: 1644-55 Opal. CCM. 2000; 28: S81-2

6 PP 2007 6 Reconnaissance précoce : définition des états septiques l 3 niveaux de gravité : Sepsis : RIS + infection présumée ou identifiée Sepsis grave : sepsis + dysfonction ≥ 1 organe - lactates > 4 mmol/l OU - PAS < 95 mm Hg avant remplissage OU - PaO2/FiO2 < 300 OU - créatininémie > 176 mmol/L OU - INR > 1,5 OU TP > 60 sec -bilirubine > 35 mmol/l OU - thrombocytopénie < 100 000/mm 3 OU - score de Glasgow < 13* Choc septique : sepsis grave + hypoTA non corrigée par un remplissage de 20-40 ml/kg Surviving sepsis campaign et recommandation Française 2006 (*)France uniquement

7 PP 2007 7 Choc septique = sepsis sévère + hypotension Sepsis sévère = sepsis + dysfonction d’organe Sepsis = SIRS + infection documentée SIRS

8 PP 2007 8 Epidémiologie l SEPSIS = 11° cause de mortalité w >750 000 DC / an aux USA w > 500 DC / j l 1° cause de mortalité des USI non cardiologiques l monomicrobien : 90% l si anaérobies, multimicrobien

9 PP 2007 9 Incidences comparées Incidence aux USA (pour 100.000 habitants) w SIDA17 w Cancer colorectal48 w Cancer du sein112 w Insuffisance cardiaque196 w Sepsis sévère300 Centers for Disease Control and Prevention. 2000. Incidence rate for 1999. American Cancer Society. 2001. Incidence rate for 1993-1997. American Heart Association. 2000. Angus DC et al. 2001. Crit Care Med 29:1303-1310. National Center for Health Statistics. 2001

10 PP 2007 10 AuteurPaysLieuAnnéeFréquence Salvo, 1995Italie99 réa12 mois, 93-9412% des admissions en réanimation Brun Buisson, 95France170 réa med8 semaines, 939% des adm Rangel-Frausto, 95USA1 hôpital9 mois, 92-9313% des adm Sands, 1997USA8 hôpitaux16 mois, 93-9410% des adm Angus, 2001USA936 hôpitaux, 7 états 12 mois, 9511% des adm Padkin, 2003UK91 réa5 ans, 95-00 27% des adm Martin, 2003USAHôpital22 ans, 79-00 Alberti, 2002Europe, Canada, Israël 28 réa12 mois, 97-9815% des adm Brun Buisson, 2004France206 réa2 semaines, 0115% des adm Finfer, 2004Autralie, NZ23 réa5 mois, 9912% des adm Van Gestel, 2004Pays-Bas47 réa1 jour, 0111% des adm Flatten, 2004NorvègeHôpitaux12 mois, 99 Silva, 2004Brésil5 réa8 mois, 01-02 27% des adm>24H Sundararajan, 05AustralieHôpitaux4 ans, 99-03 Vincent, 2006Europe198 réa2 semaines, 02 30% des adm>24H

11 PP 2007 11 Mortalité La mortalité est variable en fonction des séries : - 28 à 50% - DMV : 15% - population hétérogène La mortalité est variable en fonction de la gravité initiale Elle est stable au cours du temps 1995 : 59% 2005 : 42% Brun-Buisson. CCM. 1996 † Angus. Crit Care Med. 2001 ‡ Sands. JAMA. 1997 § Zeni. Crit Care Med. 1997

12 PP 2007 12 Epidémiologie : causes de sepsis Poumon >> abdomen > urines…..

13 PP 2007 13 Epidémiologie w 22 USI dans la région Parisienne. 100 554 entrées de 1993 à 2000 w Augmentation régulière du nombre des chocs septiques hospitalisés en USI : 7 à 9,7% (p<0,001) w Diminution de la mortalité au cours du sepsis en USI Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003; 168 : 165-72

14 PP 2007 14 CaractéristiquesGroupe contrôle N = 92 Groupe intervention N = 98 p Sexe féminin, n (%)37 (40,2%)40 (40,8%)0,93 Age, m (σ)57,1 (16,0)57,9 (17,1)0,74 IGS II, m (σ)40,7 (22,1)42,1 (20,8)0,64 Comorbidité active, n (%)74 (80,4%)75 (76,5%)0,51 Infection documentée, n (%)44 (47,8%)38 (38,8%) Infection non documentée, n (%)20 (21,7%)23 (23,5%) Sans infection, n (%)22 (23,9%)33 (33,7%) Infection fongique, n (%)10 (10,9%)7 (7,1%) Traitement anti-infectieux69 (75,0%)65 (66,3%)0,19 Prise en charge Ventilation assistée, n (%)55 (59,8%)50 (51,0%)0,23 Choc ou amines pendant plus de 4 h, n (%) 36 (39,1%)33 (33,7%)0,43 Epuration extra rénale, n (%)23 (25,0%)19 (19,4%)0,65 Durée de séjour en réa, m (σ)7,4 (7,7)8,9 (8,3)0,21 Durée de séjour totale, m (σ)24,3 (23,8)26,3 (24,1)0,57 Décès en Réanimation, n (%)23 (25,0%)24 (24,5%)0,94 Décès à l'hôpital, n (%)32 (34,8%)39 (39,8%)0,48 P Pavese. Réanimation. 2005

15 PP 2007 15 Epidémiologie w 750 millions hospitalisations aux USA de 1979 à 2000 w 10 319 418 sepsis soit 13%. Incidence annuelle x 6 Epidémiologie en 2000 Gram positif52,1% +26,3% /an Gram négatif37,6% Polymicrobien4,7% Anaérobies1% Champignons4,6% +20,7% Martin. NEJM. 2003; 348: 1546-54 Cathéter et corps étrangers

16 PP 2007 16 INFECTION GRAVE PHYSIOPATHOLOGIE

17 PP 2007 17 Physiopathologie du sepsis COAGULATION INFLAMMATION FIBRINOLYSE Complexe Déséquilibre de la réponse immuno- inflammatoire de l ’hôte à un agent causal CHAOS….

18 PP 2007 18 Physiopathologie INFLAMMATION FIBRINOLYSE ALTEREE COAGULATION Thrombose des petits et moyens vaisseaux Phénomènes hémorragiques DMV mort

19 PP 2007 19 Coagulation normale Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63 Interaction avec les systèmes de l’inflammation

20 PP 2007 20 Sepsis sévère au début Contrôle de l ’activité pro-coagulante pas de dépôt de fibrine Les systèmes anti-coagulants ont un effet anti- inflammatoire : diminution thrombine Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63 cytokines

21 PP 2007 21 Sepsis sévère avancé Activité pro-coagulante +++ : thrombi Anti-fibrinolyse ++ (augmentation PAI-1) : CIVD systèmes de contrôle débordés accumulation fibrine, thrombi, inflammation, DMV ++ ++   Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

22 PP 2007 22 Coagulation et sepsis Au cours du sepsis, on a :  thrombi et micro-aggrégats  activation coagulation : FT, cytokines pro-inflammatoires (Il 1-6 et TNF  )  thrombi et micro-aggrégats  CIVD w inhibition fibrinolyse : augmentation de PAI-1  CIVD CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité w diminution des systèmes de contrôle : anti-coagulant Protéine C Augmentation de l’inflammation synthèse et dépôt de fibrine, thrombi, inflammation, DMV Ten Cate. Sepsis. 1999; 3: 147-51

23 PP 2007 23 INFECTIONS GRAVES CLINIQUE

24 PP 2007 24 Atteinte hémodynamique Modification du tonus vasomoteur : Vasoplégie Inadaptation aux conditions locales Perte de la réactivité aux catécholamines Activation de la coagulation : formation de microaggrégats Hyperperméabilité capillaire : oedème interstitiel Troubles de la microcirculation Choc Vasoplégique Troubles de la macrocirculation HypoTA-vasoplégie Dysfonction myocardique Altération des débits régionaux  Perfusion tissulaire anormale

25 PP 2007 25 Dysfonction myocardique Complication précoce (< 24h) et grave atteinte prolongée mais réversible (7 à 10j) Cathétérisme : w débit cardiaque normal ou augmenté w secondairement débit cardiaque abaissé w résistances vasculaires abaissées w FEVG toujours inadaptée avec une dysfonction ventriculaire bilatérale (>Droite) Biologie w troponine, myoglobine augmentées w CPK augmentées w possibles troubles du rythme : BAV…. Parillo. NEJM. 1993; 328 : 1471-7

26 PP 2007 26 Atteinte pulmonaire De la simple polypnée à l ’hypoxie sévère, voir SDRA (40%) H4 : 50%H8 : 80% VA 85% durée : plusieurs semaines physiopathologie : w dommages alvéolaires diffus w exsudat alvéolaire w œdème interstitiel w modification du rapport V/P w puis fibrose +/- entretenue par VA

27 PP 2007 27 Atteinte rénale Plus rare : <10% des patients nécessitent une EER grave : corrélée à une augmentation de la mortalité physiopathologie : w insuffisance rénale aiguë w nécrose tubulaire aiguë : tubules proximaux et distaux w Hypo-perfusion w Médicaments toxiques peu de moyens thérapeutiques Induit autres complications : troubles coagulation, surcharge volémique, anémie, encéphalopathie….

28 PP 2007 28 Atteinte digestive Muqueuse digestive = ORGANE SACRIFIE lors de la redistribution du débit sanguin atteinte précoce et importante physiopathologie : w Hypo-perfusion, donc ischémie de la muqueuse w lésions hémorragiques et nécrotiques w translocations bactériennes : BGN++ w libération endotoxine w pérénisation du syndrome de DMV Intérêt de la dobutamine pour restaurer les débits régionaux Cholécystite alithiasique

29 PP 2007 29 Conséquences cérébrales Souvent précoces agitation, confusion mécanismes de protection : peu de récepteurs  donc peu de VC hypoxique physiopathologie w hypoxie par hypo-perfusion w œdème cérébral compliquant les acidoses métaboliques w COMA / ENCEPHALOPATHIE

30 PP 2007 30 INFECTION GRAVE 4 grands PRINCIPES de TRAITEMENT Antibiothérapie adaptée remplissage Amines pressives Traitement des défaillances d’organe

31 PP 2007 31 Principes du traitement : antibiothérapie adaptée urgente l Urgence l antibiothérapie souvent probabiliste, à large spectre l association synergique, parentérale l aminoside l Antibiotique fonction : terrain, porte d ’entrée, nosocomial / communautaire, échec antibiothérapie antérieure l traitement de la porte d ’entrée, chirurgie+++ l ablation matériel suspect

32 PP 2007 32 Impact clinique de ces mauvaises prescriptions…. Weinstein, CID 1997; 24:584-602

33 PP 2007 33 Kollef Chest. 1999; 115 : 462-74

34 PP 2007 34 Principes du traitement : EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY

35 PP 2007 35 Traitement symptomatique l Améliorer la perfusion tissulaire en O2 l Remplissage vasculaire précoce +++ –Cristalloïdes (sérum salé ou Ringer Lactate) –Colloïdes –Transfusions ? l Amines vasopressives –Dopamine, Dobutrex –Adrénaline, NorAdrénaline –Vasopressine? l Ventilation mécanique –Réduction du travail ventilatoire et de la consommation en O2 –sédation associée –ARDS / ALI

36 PP 2007 36 = Correction du déficit volémique, absolu ou relatif, pour prévenir une souffrance tissulaire Remplissage = geste banal en médecine d’urgence Principes du traitement : Remplissage

37 PP 2007 37 Importance du remplissage précoce Rivers NEJM 2OO1; 345: 1368-77 263 patients en choc septique 130 Prise en charge optimisée vs 133 normale

38 PP 2007 38 PRODUITS D ’ORIGINE HUMAINE - produits labiles : CGR, (PFC) - produits stables : Albumine PRODUITS DE SYNTHESE Cristalloïdes effet lié à l’osmolalité - Nacl 9‰ - Ringer, Ringer-lactate Colloïdes effet lié au pouvoir oncotique - Gélatines - Dextrans - HEA: Hydroxyethylamidons Produits de remplissage Produits de remplissage

39 PP 2007 39 colloïdescristalloïdes coût ++0 500 ml Alb = 4l HEA = 80l NaCl Mortalité  Grpe Cochrane 2004 Etude SAFE 2004 Pouvoir d’expansion 100-140%20% Toxicité rénale HEA + (DEC) 0 Anaphylaxie rare0 Troubles hémostase +0 Risque oedème <++ Choi CCM 99 Acidose hyperCl 0+ (NaCl 0.9%) Immunomodul. Transport médic + ? (Alb) 0

40 PP 2007 40 The SAFE study investigators. N Engl J Med 2004; 350: 2247 6997 patients 18 mois 16 ICU

41 PP 2007 41 Vincent JL et al, Crit Care Med 2004; 32: 2029 Albumine versus cristalloïdes Albumine versus cristalloïdes : méta-analyse

42 PP 2007 42 Oedème pulmonaire lésionnel et Albumine G. Martin, Crit Care Med 2002; 30: 2175KA Powers, Crit Care Med 2003; 31: 2355

43 PP 2007 43 Pour le même prix, vous avez :

44 PP 2007 44

45 PP 2007 45

46 PP 2007 46

47 PP 2007 47 Transfusion l « S’il n’existe pas de seuil transfusionnel, l’objectif visé est de 8 à 9 g/dl d’Hb en fonction de la tolérance clinique et de la probabilité d’un remplissage vasculaire complémentaire. (grade C) l Pour évaluer cette tolérance, il est recommandé d’utiliser la SvcO2 qui est un reflet de la balance entre consommation et transport d’O2 (objectif : SvcO2 >70%) » (grade E)  64%de transfusion initiale!!!

48 PP 2007 48 EP Rivers et al, N Engl J Med 2001; 345 : 1368 64% de patients transfusés dans les 6 heures… Objectif 30% d’Ht

49 PP 2007 49 Traitement symptomatique l Améliorer la perfusion tissulaire en O2 l Remplissage vasculaire précoce +++ –Cristalloïdes (sérum phi ou RL) –Colloïdes –Transfusions ? l Amines vasopressives –Dopamine, Dobutrex –Adrénaline, NorAdrénaline –Vasopressine? l Ventilation mécanique –Réduction du travail ventilatoire et de la consommation en O2 –sédation associée –ARDS / ALI

50 PP 2007 50  Action des catécholamines : déterminées par leur liaison aux récepteurs adrénergiques l Récepteurs  1 : inotropes, chronotropes, dromotropes l Récepteurs  2 : vasodilatation l Récepteurs  : vasoconstriction périphérique Les amines : mécanismes d’action

51 PP 2007 51 NORADRE ADRENALINE DOPAMINE  ADRENALINE DOBUTREX ISUPREL  Principes du traitement : amines pressives

52 PP 2007 52 Les amines dans le choc septique  TOUJOURS après expansion volémique adéquate +++ Quelle amine vasoconstrictrice ?  NA ? Dopamine ? Adrénaline ? - Conférence de Consensus 1996: Dopamine en 1 ère intention - Dopamine vs NA ? Très peu d’études - Martin Chest 1993 - Marik JAMA 1994 NA semblerait + efficace, de + en + utilisée en 1 er Dellinger Crit Care Med 2003; 31 : 946-55 Dellinger Crit Care Med 2003; 31 : 946-55 Conférence de consensus sept 2005: NA en 1 ère intention

53 PP 2007 53 l Effets :  1 +++  le plus puissant des vasoconstricteurs  RVS,  TA,  contractilité (effet  1à faible posologie) DC et fc inchangés l Posologie : 0,2 à 5  / kg / min l Indication : - choc septique +++ - parfois choc hémorragique sévère, en même temps que remplissage l EI : risque ischémie splanchno-mésentérique (effet  1) Noradrénaline 0.5 1 1,5 2 3 4 mcg/kg/min 11 Effet  1 Risque d ’ischémie splanchno-mésentérique Risque de VASOCONSTRICTION excessive

54 PP 2007 54 Les amines dans le choc septique Utilisation des inotropes : pourquoi ? Utilisation des inotropes : pourquoi ?  sichoc mixte :  si choc mixte : - myocardiopathie du sepsis, précoce (J1), réversible (4-7j) - sepsis sur terrain d’IC préalable  Dobutrex pour améliorer la perfusion splanchno-  Dobutrex pour améliorer la perfusion splanchno- mésentérique ?? mésentérique ?? - études animales + -  débit sg mésentérique De Backer 1996 -  perfusion muqueuse gastrique NA + Dobu > Ad >NA Hellmann CCM 97, Duranteau CCM 99 - Pas de différence / mortalité Gomersall CCM 2000

55 PP 2007 55 Les amines dans le choc septique 1 ère expansion volémique 2 ème expansion volémique Amines vasopressives : Amines vasopressives : Noradrénaline Echo cœur au minimum, Swan Ganz +++ Echec Défaillance myocardique Hypovolémie persistante Vasoplégie Remplissage  Noradré + Dobutrex

56 PP 2007 56 Place de la Vasopressine dans le choc septique ?  Sécrétion hypothalamo-hypophysaire  [vasopressine] plasm x 1000 si hypovolémie  Action / récepteurs V 1a vasculaires :  RVS Etudes animales :  Etudes animales :-  RVS -  Qc (  NA ) Peu d’études chez l’homme :  Peu d’études chez l’homme : - 3 études randomisées, 54 patients…. - faible de doses de VP : - accélère le sevrage des amines - restaure une sensibilité à la NA  terlipressine (glypressine) 1 mg : choc réfractaire… Dunser Circulation 2003 O’Brien Lancet 2002 Leone Shock 2004

57 PP 2007 57 Conférence de Consensus sept 2005

58 PP 2007 58 Conférence de Consensus sept 2005

59 PP 2007 59

60 PP 2007 60 Principes du traitement : Traitement des défaillances d’organes l assurer oxygénation w Oxygène nasal à haut débit w ITO+VA et sédation –impératif si instabilité hémodynamique –VA précoce l Sédation, analgésie l Epuration extra-rénale

61 PP 2007 61

62 PP 2007 62

63 PP 2007 63

64 PP 2007 64

65 PP 2007 65

66 PP 2007 66 Autres approches thérapeutiques l Approche anti-inflammatoire w anti-TNF w Corticoïdes w HSHC l Coagulation et sepsis w inhibiteurs du FT w AT III (Fourrier) w protéine C activée l NO et sepsis l molécules d ’adhésion et sepsis

67 PP 2007 67 Approche anti-inflammatoire

68 PP 2007 68 Démarche anti-inflammatoire méta-analyse l Quelque soit l ’anti-inflammatoire w 8800 patients, 20 études w effet minime sur mortalité w OR 1.12 / IC 95 [0.894-1.01] l tous les produits ont un effet équivalent à partir d’un collectif > 500 Zéni CCM. 1997; 125 : 1095-100

69 PP 2007 69 Méta-analyse : traitements anti- inflammatoires et sepsis Zeni. CCM. 1997; 125 : 1095-100

70 PP 2007 70 Approche anti-inflammatoire Échec « petit bout de la lorgnette »

71 PP 2007 71 HSHC et sepsis : pourquoi? w Série de 96 infections à méningocoque dont 29 purpura fulminans w Mortalité 34,5% w Taux de cortisol plus bas et taux d’ACTH plus élevés chez patients décédés w Nécessité d’amines pressives supérieures si taux de cortisol bas (52%) Riordan. CCM. 1999; 27: 2257-61

72 PP 2007 72 Hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC) et choc septique 6 études randomisées, double aveugle, contrôlées, contre placebo  Bénéfice des corticoïdes 100 mg HSHC x 3/j (n= 22) vs placebo (n=19) pendant 5j  Sevrage + précoce des amines Vc   Mortalité 31% Bollaert CCM 1998; 26 : 645-50

73 PP 2007 73 HSHC: 50 mg x4/j + Fludrocortisone: 50  g/j (n= 150) vs placebo (n= 149) - 7j Test au synacthène à l’inclusion chocs septiques n = 299 Non répondeurs n = 229 (76%) Répondeurs n = 70 (24%) stéroïdes n = 114 placebo n = 34 placebo n = 115 stéroïdes n = 36 Annane JAMA 2002; 288 : 862-71

74 PP 2007 74 Annane JAMA 2002;288: 862-871  7 patients traités pour sauver 1 vie (J28) Chez les non répondeurs (I. surrénalienne) :   significative mortalité : 53% vs 63% à J28 p = 0,04 68% vs 77% à 1 an p = 0,07   significative durée des amines : 7j vs 10 j p = 0,001

75 PP 2007 75 HSHC : Méta analyse Effet bénéfique sur Hémodynamique Durée du choc Survie Pas d’augmentation du risque - d’infection - d’hémorragie digestive - d’hyperglycémie Annane BMJ 2004; 329: 480

76 PP 2007 76 HSHC et sepsis : mode d’action l Pas corrélé à l’insuffisance surrénale w Très rare ISR absolue –Cortisol < 270, moins de 90 mmoles d’augmentation après synacthène w Plus de 50% des sepsis sévères ont ISR relative –Cortisol entre 270 et 450, <500 après synacthène w Définition applicable au sepsis sévère? l Il existe des répondeurs et des non-répondeurs l Chez les répondeurs à HSHC  Down-régulation des récepteurs  -adrénergiques au cortisol w Mauvaise réponse cardio-vasculaire aux amines : résistance l Effet probable  Annulation de la down-régulation des récepteurs  -adrénergiques au cortisol –Augmentation de la résistance vasculaire w Diminution des cytokines pro-inflammatoires Briegel.CCM. 1999

77 PP 2007 77 HSHC et sepsis : mode d’action w Dosage des cytokines après administration de HSHC dans un sepsis sévère w Diminution de Il 6 et Il 8, pas de Il 10 et TNF P<0,01 Briegel. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 70-4

78 PP 2007 78 Corticus Sprung C- Communication personnelle ESICM sept 2006 499 évaluables / 800 prévus, 52 centres Overal Budget 1M Euros, No external data monitoring Inclusion: Sepsis <72h SBP 1 heure Hypoperfusion < 72 h (rein, acidose, etc…) Exclusion: Chronic Steroid use Moribund status HIV + ICU stay > 2 mois Dose: HSHC 50 X 4 J1-J5, 50 X 2 J6-J8, 50 X 1 J9-J11 Pas de 9 alpha-FC

79 PP 2007 79 Corticus (Sprung C - personnal communication, Esicm 2006) l Age 63 ans l Male 66% l Med 32% l Emergency surg 55% l Scheduled surg 17% SteroïdsPBP val Lung inf2733NS % responders4754.8NS % shock reversal7367.2NS Death d28 (%)(responders) 28.828.7NS Death d28 (%) (non responders) 37.635.5NS Superinfection (%)3327NS Polyneuropathy (%)12NS Death d28 (%)33.531NS Significant decrease (responders only) in the Time to shock reversal (p=0.003) Time to coagulation disorders reversal

80 PP 2007 80 Axe glucose insuline l Glucose: w Pro-inflammatoire –  production radicaux libres, IL8, NF-  B l Insuline: w Anabolisant w Anti-TNF w Diminue production anions superoxydes

81 PP 2007 81 Effects of Intensive Insulin Therapy on Survival in Surgical ICU patients. Van den Berghe, NEJM 2002

82 PP 2007 82 Coagulation et sepsis

83 PP 2007 83 Traitement : Les anti médiateurs l Anticorps anti-endotoxine l Anticorps anti-TNF l Antagonistes des récepteurs à l ’IL1 l Antagonistes du PAF l ATIII l TFPI

84 PP 2007 84 Préalable : coagulation normale FIBRINE THROMBINE II AT Plaquettes macrophages C endothéliales coagulation anticoagulation fibrinolyse antifibrinolyse PC, PS, TM T-PA T-PAI X, FT Formation caillot Lyse thrombus Va et VIIIa

85 PP 2007 85 Protéine C activée Protéine C w glycoprotéine synthétisée par le foie w activée par la thrombine w co-facteurs : PS et TM w très souvent diminuée dans choc septique (> 80%) w diminution corrélée à mauvais pronostic w action : anticoagulante et activation de la fibrinolyse w inhibe cascade de l ’inflammation en faisant disparaître les thrombi H PCa Coagulation Inflammation fibrinolyse

86 PP 2007 86 Mode d’action Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

87 PP 2007 87 Protéine C activée : Xigris® Historique l dosage protéine C effondré dans plusieurs séries de purpura fulminans w Powars. CID. 1993; 17 : 254-61 w Faust. NEJM 2001 w Corrélé à mauvais pronostic w Expérience en réa pédiatrique de l’utilisation de protéine C dans le purpura fulminans l Fourrier ICM 1990 ; 16 : 1- 4 Série de chocs septiques + CIVD w Protéine C activée : 47% de survivants w Placébo : 27% Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709 Powars. CID. 1993; 17 : 254-61 Faust. NEJM 2001Fourrier ICM 1990 ; 16 : 1- 4

88 PP 2007 88 Etude Prowess 1690 patients w 850 PCa : DC 24,7% w 840 placébo : DC 30, 8 % w p = 0.005 w  RR décès : 19.4% w  6,4% mortalité à J28 w  IL 6 w une hémorragie grave w 1 vie sauvée / 16 tt w biais d ’analyse !!! Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

89 PP 2007 89 INCIDENCE OF SERIOUS ADVERSE EVENTS BERNARD GR NEJM 2001, 344,699-709

90 PP 2007 90 Proteine C activée en pratique Contre-indications Mise en garde Voie dédiée, stabilité 14 heures/ débit continu

91 PP 2007 91 Protéine C activée : Xigris® l INCONVENIENTS w Contre-indications gênantes dans le sepsis –Troubles de la coagulation –Hépatopathie w Difficultés de maniement –24  g/kg/h pdt 96 h, une voie dédiée –Arrêt thérapeutique pour tout geste invasif : 2h avant 6 à 12 h après w PRIX : environ 1000 € le jour de traitement w Risques hémorragiques sérieux –20/850 Xigris (2,4%) contre 8/840 placebo (1,5%) dans prowess w Spiegel (FDA). NEJM. 2002; 347: 1030-4 –Bonne revue des biais de l’étude prowess –FDA a demandé étude sur 13 000 patients, comprenant enfants Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

92 PP 2007 92 Prowess l 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! l Uniquement 6.1% de réduction de DC l A peine quelques % des sepsis sévères admis… l Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… l Cette étude est-t-elle généralisable…..?

93 PP 2007 93 Etudes prospectives randomisées montrant un bénéfice/ survie dans le sepsis et le choc septique

94 PP 2007 94 Conférence de Consensus sept 2005

95 PP 2007 95 Recommandation groupe transversal sepsis (Oct 2006) l Voie d’abord vasculaire de bon calibre l Remplissage vasculaire par des bolus de cristalloides (50 ml/15 min)(clinique, lactates, SvO2) l hémocultures rapprochées (2 dans l’heure)+- autre prélèvement fonction clinique l Antibiotiques sans délai (< 3 heures), adaptés l Biologie (cf dysfn d’organes) l Surveillance rapprochée des fonctions vitales (pression artérielle, diurèse, SaO2, lactatémie l Avis spécialisé au réanimateur pour évaluer la prise en charge l L’absence de réponse au remplissage vasculaire au-delà de 60 minutes (= choc septique) impose le transfert rapide dans une structure de réanimation, et début de l Traitement vasopresseur.

96 PP 2007 96 Perspectives / conclusion l Amélioration de la survie en 20 ans l Précocité du traitement étiologique et symptomatique +++ l Quelques médicaments prometteurs l Avancée +++ sur la génétique du choc septique (humain et bactérien) w Meilleure sélection des populations à risque (prévention) w Meilleures sélection des anti-médiateurs potentiellement efficaces (traitement à la carte….)


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