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Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre 2013.

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1 Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre 2013

2 PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: – Chimiothérapies – Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques – Perspectives thérapeutiques

3 PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: – Chimiothérapies – Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques – Perspectives thérapeutiques

4 Cancer colorectal dans le monde Prédominance dans les pays industrialisés Plus forte incidence en Australie, Nouvelle Zélande et Europe de l’ouest

5 En France : 3 ème cancer le plus fréquent chez l’homme après le cancer de la prostate et celui du poumon 2 ème cancer chez la femme après le sein 2 ème cause de mortalité par cancer Quelques chiffres

6 Incidence élevée Nombre estimés de cas de cancers par localisation en France en 2000, Remontet et al. Hommes et femmes % PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE Cancer colorectal en France

7 Incidence élevée Nombre estimés de cas de CCR par tranche d’âge et par sexe en France en 2000, Remontet et al. 6% des cas avant 50 ans 52% des cas entre 50 et 74 ans Le cancer du colon est - sporadique dans 95% des cas - héréditaire dans 5% des cas Cancer colorectal en France

8 Survie relative à 5 ans – Eurocare III

9 PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: – Chimiothérapies – Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques – Perspectives thérapeutiques

10 Modèle de Vogelstein: Séquence adénome-cancer Le cancer colique passe par des stades successifs marqués par une augmentation de la vitesse de croissance et une dédifférenciation. Vogelstein et al. en 1996: analyses de séries de polypes et de tumeurs sporadiques du colon pour des mutations de gènes candidats adénomes 100 adénomes >1cm composante villeuse dysplasie sévère 25 cancers

11 Deux mécanismes de carcinogénèse colique Mutations précoces/stade tardif Activation de proto-oncogène favorisant la croissance; ex: K-RAS Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs inhibant la croissance cellulaire; ex: APC, TP53 Mécanismes épigénétiques: hyperméthylation de promoteurs impliqués dans la réparation de l’ADN, dysrégulation de microARNs Instabilité chromosomique Instabilité des microsatellites

12 Instabilité chromosomique Cancers LOH+ Instabilité des microsatellites Cancers MSI % des cancers coliques sporadiques -Aneuploïdie, pertes chromosomiques fréquentes (5q, 17p, 18q ) -Mutations fréquentes des gènes APC, KRAS et p53 -Retrouvé dans PAF -15% des cancers coliques sporadiques -Anomalies des gènes du système MMR (mismatch repair) -Rôle: détecter et réparer les erreurs de réplication de l’ADN survenues au cours de la mitose -Retrouvé dans Syndrome HNPCC Deux mécanismes de carcinogénèse colique

13 Atteinte séquences répétées dans régions codantes >80% des cancers MSI+: Hyper méthylation gène hMLH1-> inactivation du gène et du système MMR Mutation gène BRAF Instabilité des microsatellites

14 Méthylation des cytosines contenues dans les ilots CpG situés au niveau des promoteurs de certains gènes-> inhibe leur expression Par l’intermédiaire de l’ADN- méthyltransférase DNMT La sur-expression de la DNMT-1 peut conduire à la transformation cellulaire maligne Figure 2. : 1, 2 et 3 : exons ; cercles blancs : CpG non méthylés ; cercles noirs : CpG méthylés ; DNMT : DNA méthyl-transférase, MBP : methyl-binding protein et HDAC : histone déacétylase. Contrôle de l’expression génique en régulant directement ou indirectement la transcription des gènes Mécanismes épigénétiques

15 PAF Tumeur LOH+ Mutation germinale du gène APC Maladie autosomique dominante à pénétrance élevée HNPCC (Hereditary non polyposis colorectal cancer) Tumeur MSI+ Mutation constitutionnelle d’un des gènes du système MMR (hMSH2, hMLH1) Autosomique dominant Syndromes de prédisposition génétique

16 PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: – Chimiothérapies – Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques – Perspectives thérapeutiques

17 5 FU, 5-fluoro-uracile, (fluoropyrimidine, inhibiteur de la thymidilate synthase) associé à l’acide folinique -> seul traitement jusqu’en 1996 Irinotecan: inhibiteur de topoisomerase I Oxaliplatine Combinaison -> amélioration survie des patients Chimiothérapies conventionnelles

18 5-FU TS=Thymidylate synthétase

19 Voie K-ras et PI3K/Akt Voie APC/β-caténine Voie du TGF-β Voie p53 Principales voies de carcinogénèse

20 Voie K-ras et PI3K/Akt et Anti EGF-R Anti-epidermal growth factor receptor: – Cetuximab/ERBITUX® anticorps monoclonal chimérique IgG1 – Panitumumab/VECTIBIX® anticorps monoclonal humanisé IgG2 AMM: Cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant l’EGF-R – Cetuximab: en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie après échec d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan – Panitumumab: en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie conventionnelle Gène KRAS muté = résistance aux anti EGF-R

21 Voie K-ras et PI3K/Akt EGFR exprimé dans 60-80% des cancers coliques Fixation Ligand Activation domaine tyrosine kinase: autophosphorylation Activation voies de transduction intracellulaire Activation gènes cibles (ex: c-MYC) métastases MAPK

22 Fixation Cmab, Pmab internalisation et dégradation du Rp, empêchant son autophosphorylation inhibition transduction du signal Panitumumab Cetuximab Anti EGF-R MAPK

23 Anti EGF-R

24 En cas de mutation, la protéine RAS possède une activité GTPase réduite: Phosphorylation permanente de la protéine RAS Activation des voies de transduction intracellulaire (RAS,RAF, MAPk) = Transformation maligne Mutation KRAS La famille RAS= famille de proto-oncogènes codant pour des protéines G Résistance aux anti EGF-R Mutation activatrice shunte l’action des Ac anti-EGFR car située en aval de l’EGF-R Activation EGF-R -> fixation GTP sur protéine RAS 1 2 Mutation KRAS

25 Mutation KRAS et cancer colorectal Recherche mutation KRAS sur cellules tumorales: VPP=35%, VPN=97% Mutation KRAS dans 40% les cancers sporadiques (20 à 50% selon les études) Mutations de KRAS et réponse à l’ERBITUX® Progression-free survival: NM=31.4 weeks v M=10.1 weeks; p=.0001 Overall survival: NM=14.3 months v M=10.1 months; p=.026

26 Principale mutation activatrice= B-RAF-V600E mutations activatrices de PI3K ou perte de fonction de PTEN (gène suppresseur de tumeur) -Taux de phosphorylation -Amplification génique -Différence d’affinité entre les récepteurs et leurs cibles Mutation activatrice de K-RAS Résistance aux Anti EGF-R PTEN

27 PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: – Chimiothérapies – Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques – Perspectives thérapeutiques

28 ANGIOGENESE ASPHYXIE DE LA CELLULE ! VEGF et anti-angiogénique

29 VEGF et Anti-angiogéniques

30 PLAN Quelques données épidémiologiques Mécanismes de carcinogénèse Applications thérapeutiques: – Chimiothérapies – Immunothérapies Anti EGF R Anti angiogéniques – Perspectives thérapeutiques

31 Perspectives thérapeutiques Immunothérapie – Anticorps monoclonaux : Régorafénib – Vaccination thérapeutique : stimuler la réponse immunitaire naturelle contre la tumeur Interférence avec MiRNA – Restaurer l’inhibition sur des ARNm de gènes pro-oncogènes – Lever l’inhibition d’ARNm de gènes suppresseurs de tumeurs : TP53

32 Régorafénib Inhibiteur de kinases à large spectre qui bloque plusieurs voies de transduction cellulaire vers pro-oncogènes Actuellement en ATU, en 2 e ligne après avoir utilisé Iri, 5 FU, anti VEGF et/ou EGFR Etudes cliniques de phase III en cours Autorisation de la FDA en déc 12

33 Vaccination thérapeutique Favoriser la réponse immunitaire de l’organisme en lui présentant des antigènes tumoraux

34 Interférence miRNA Prix Nobel de Médecine 2006 Le principe – Micro-ARN (ou miRNA) = simple brin qui vient se fixer sur ARNmessager pour former un double brin qui ne peut être transcrit – Soit miRNA bloque transcription protéine proto-oncogènes soit protéine suppresseurs de tumeur Le principe thérapeutique : amener des miRNA exogènes ou stimuler la création de miRNA endogènes pour faire pencher la balance vers le côté suppresseur de tumeur

35 Enfin,


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