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1 Aspects génétiques des cancers colorectaux : Implications cliniques Jérôme VIGUIER, Tours.

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1 1 Aspects génétiques des cancers colorectaux : Implications cliniques Jérôme VIGUIER, Tours

2 2 La cancer colorectal (CCR) 3 ème cancer en France ( nx cas/an) Pronostic médiocre : morts/an 50% récidive ou métastases Etude des aspects génétiques : Etudes des voies génétiques de cancérogenèse et définition de critères moléculaires de chimiosensibilité Identification des différents niveaux de risque Définition de recommandations de surveillance et prévention pour les formes héréditaires

3 3 Voies de cancérogenèse colorectale Vogelstein B, Science 1989

4 Génétique des CCR Les mutations dans les CCR sont constantes, nombreuses, somatiques. Elles caractérisent ces tumeurs : –> 3 successives sont nécessaires pour entraîner un cancer –gènes suppresseurs de tumeur, protooncogènes, gènes réparateurs dADN (APC, MMR, RAS, p53, DCC etc...) Certaines mutations sont germinales, isolées (1 gène), rares très haut risque de CCR héréditaire autosomique dominant Mutations génétiques germinales connues : –Polypose Adénomateuse Familiale : PAF –Hereditary Non Polyposis Colon Cancer : HNPCC

5 5 Voie « LOH » : Instabilité chromosomique Voie « LOH » : 85% CCR –Hyperploïdie –Mutations fréquentes : APC, K-ras et p53 –Pertes : 17p (p53) 18q (Smad2, DCC, DPC4-Smad 4) 5q (APC) 8p (TSG)

6 6 Voie « MSI » : Instabilité génétique Diploïde, pas de perte allèlique Mutations rares APC et p53 Inactivation dun gènes du SRMB par mutation (hMLH1 ou hMSH2 surtout) ou hyperméthylation (hMLH1) Mutations secondaire R II TGF β, Bax, IgF2, hMSH6 et hMSH3

7 7 Voie MSI et Chimiothérapie Meilleure survie des malades MSI après TTT adjuvant par 5FU Gryfe, N Engl J Med 2000 Elsaleh, Lancet 2000 Meilleure sensibilité des patients métastatiques MSI à lIrinotecan (en 2 et 3 ème ligne) –RO MSI vs MSS : 75 vs 8% Fallik D, GCB Ne concerne que les malades avec mutation du R II -TGFβ Survie à 5 ans : –MSI vs MSS : 69 vs 50% –Mais MSI+R II -TGFβ muté vs MSI+R II -TGFβ wt : 79 vs 40% Watanabe, N Engl J Med 2001

8 8 Voie LOH : chimiosensibilité 5q (APC) 18q (Smad4)17p (p53) 8p (TSG)

9 9 Plusieurs cibles, même voies de signalisation

10 10 Risque moyen Sujets > 50 ans Risque cumulé 0-74 ans : 3.5% Risque de cancer colorectal Risque élevé ATCD familiaux CCR (1 er au 3 ème degré) ATCD familial adénomes ATCD personnels adénomes (>1 cm, villeux ou dysplasique, multiples) Pancolites Risque très élevé maladies héréditaires (HNPCC, PAF)

11 Fréquence des groupes à risque 75

12 12 Incidence selon lâge au diagnostic

13 Incidence chez les sujets à risque très élevé >90% # 75% âge %

14 14 Aspects génétiques Polyadénomatose familiale (PAF) Mutation germinale du gène APC (chr 5)

15 15 Polyadénomatose familiale (PAF) 1% CCR Transmission dominante autosomique 75% contexte familial, 25% néomutation Conseil génétique +++

16 Phénotype de la PAF Polypes adénomateux du côlon et du rectum Apparition 2ème décade de la vie Plusieurs centaines dadénomes intestinaux après la puberté Transformation maligne inéluctable (âge moyen 39 ans) Polypes gastriques bénins Polypes duodénaux/périampullaires à risque ++ T. desmoïdes, osseuses, cutanées, (S. de Gardner) Rétinite pigmentaire

17 17 Aspects génétiques Hereditary Non Polyposis Colon Cancer (HNPCC, Sd de Lynch) Mutation germinale dun gène du SRBM

18 18 Syndrome HNPCC 5% CCR Transmission dominante autosomique Inactivation gènes de réparation de lADN : hMLH1 (chr2), hMSH2 (chr3), hPMS1 (chr.2), hPMS2 (chr.7), hMSH6... Plusieurs autres cancers associés Conseil génétique +++

19 19 Phénotype du Sd HNPCC CCR précoces avant 50 ans (âge moyen=46 ans), colon droit Adénomes peu nombreux, plans, petite taille, mucineux ++ (pas de polypose) 2 formes : –Cancer Family Syndrome (CFS) = CCR, endomètre, voies urinaires, estomac etc. –HNPCC site spécifique = CCR

20 Phénotype du Sd HNPCC CCR : synchrones 20% métachrones40% localisation droite70% agrégation familialecf critères dAmsterdam autres cancers cf CFS Phénotype tumoral MSI + (>90%). meilleur pronostic (stade identique) que CCR MSI -

21 Consultation oncogénétique La connaissance des formes héréditaires de CCR doit conduire à : proposer une prévention ou un dépistage familial adaptés. Ce but peut être atteint si on sait : -Reconnaître les formes de cancers génétiques -Identifier les sujets prédisposés. Ces objectifs sont ceux de la

22 En pratique, il faut : -Caractériser le phénotype PAF ou HNPCC -Etablir un arbre généalogique aussi complet que possible (CCR et autres cancers) -Rechercher la mutation chez un sujet atteint puis dans la famille le cas échéant pour... -Dépister les sujets exposés (sujets porteurs de la mutation si présente;toute la famille si absente).

23 Reconnaître et identifier HNPCC Critères dAmsterdam : –3 CCR (1 parent au 1er degré des 2 autres) –2 générations successives –1 CCR avant 45 ans –Pas de polypose. Phénotype MSI+ de la tumeur (PCR ou IHC). Rechercher la mutation chez un sujet atteint (+ 70%) puis dans la famille (+50%). PAF CCR et/ou polypose colique : –familial # 75% –néomutation # 25% Phénotype : polypose, autres polypes et T. desmoïdes, osseuses, cutanées (Gardner).. Rechercher la mutation chez un sujet atteint (+ 70%) puis dans la famille (+50%).

24 Arbre généalogique propositus CCR 50 ans K estomac décédé de CCR opéré de CCR ? 32 ans 55 ans 40 ans ? 60 ans 63 ans endomètre

25 Dépistage et Prévention HNPCC Colos /1 à 2 ans > 25 ans. Colectomie totale si cancer… Echo pelvienne + frottis aspiratif/ 1an > 30 ans. (Hystérectomie totale + ovariectomie prophyl. à discuter. USA). Mammographie > 40 ans. Prévention : aucune...PAF Colo courte /1an > 10 ans. Colectomie avant 20 ans si polypes détectés. Surveillance extra-colique (FOGD). Si mutation absente : –colo courte 18, 25, 35 ans –puis dépistage standard Prévention : Sulindac (côlon)

26 Aspects génétiques des CCR Histoire Familiale de CCR ou cancers apparentés : -sans polypose -sans critères dAmsterdam : sujets à haut risque de CCR sporadiques ou génétiques ?

27 Risques de CCR Risque très élevé : –PAF et HNPCC Risque élevé : antécédent :Risque élevé : antécédent : –familial de CCR (1er - 3ème degré), cancer ovaire, endomètre, prostate (1er degré), sein (1er degré). –personnel dadénome (>1 cm, villeux ou dysplasique, multiples), cancer ovaire, endomètre. Risque moyen RR=1 –population > 50 ans, asymptomatique, sans antécédent personnel ou familial au 1er degré de CCR

28 Histoire familiale de CCR ou cancers apparentés Le RR de survenue dun CCR dans ces groupes est en moyenne de 2 vs la population à risque standard. Il est en réalité variable en fonction du contexte néoplasique et de lâge de survenue du CCR dans la famille...

29 Incidence chez les sujets à risque élevé selon lâge de survenue du cancer indexe (%).

30 30 Dépistage par coloscopie dans la population à risque élevé A partir de 40 ans si : 2 parents sont atteints 1 parent est atteint < 45 ans A partir de 45 ans lorsque : 1 parent est atteint entre 45 et 60 ans Si le cas index à plus de 60 ans : le choix de la stratégie de dépistage est fait après information éclairée du patient concerné

31 Histoire familiale de CCR ou cancers apparentés Il existe très probablement un continuum entre le risque standard (RR=1) de la population générale et le très haut risque type HNPCC. La prévalence dune mutation de type MMR est de lordre de 10% dans ces formes...

32 Critères de Bethesda (mut. MMR) Critères dAmsterdam = HNPCC complet. Patients avec 2 cancers HNPCC apparentés (côlon, endomètre, ovaire, urothélium = CFS). Patients avec 1 CRC et 1 parent 1er degré avec 1 cancer HNPCC apparenté ; 1 des cancers survenu avant 45 ans ou adénome avant 40 ans Patients avec CCR ou cancer endomètre avant 45 ans, surtout si CCR colique droit. Patients avec adénomes coliques avant 40 ans.

33 Conclusion Les CCR génétiques sont rares (#6% des CCR). Leur reconnaissance indispensable pour une prise en charge spécifique : –des patients eux même (stratégie thérapeutique) –de leur famille (dépistage et traitement précoce ou prophylactique) dans le but daméliorer le pronostic (ce qui est actuellement démontré). Arbre généalogique et phénotype clinique sont essentiels pour cette reconnaissance. Découverte de la mutation permet de limiter le dépistage aux seuls sujets porteurs.


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