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Exemple des prédispositions héréditaires aux tumeurs digestives le syndrome de Lynch (HNPCC) la polypose adénomateuse familiale Autres : estomac, pancréas,

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1 Exemple des prédispositions héréditaires aux tumeurs digestives le syndrome de Lynch (HNPCC) la polypose adénomateuse familiale Autres : estomac, pancréas, … Dr Sophie Lejeune-Dumoulin, Service de Génétique Clinique « Guy Fontaine » CHRU LILLE

2 Quelques généralités Savoir repérer: - Une histoire familiale de cancer - Des associations tumorales particulières - Une présentation clinique atypique (âge de survenue, type histologique, …) Environ 5% des cancers sont génétiquement déterminés

3 Le syndrome de Lynch

4 Quelles questions pour le clinicien ? Comment définit-on le syndrome de Lynch ? Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une fois le diagnostic établi ?

5 Définition clinique o Description initiale par Henry Lynch en 1966 o Henry Lynch avait proposé 2 entités : le syndrome de Lynch I (agrégation familiale de cancers colorectaux) et le syndrome de Lynch II (CCR et localisations extra-coliques) o en 1984: proposition du terme HNPCC = Hereditary Non Poplyposis Colorectal Cancer (par opposition à la polypose adénomateuse familiale)

6 Définition clinique o fréquence : 1 / 500 o syndrome de prédisposition héréditaire tumoral génétique, autosomique dominant

7 Les critères dAmsterdam I (1993) - 3 cancers colorectaux - Liés au 1er degré - Lun étant survenu avant lâge de 50 ans - Trop restrictifs - Ne tiennent pas compte du spectre tumoral

8 Quels sont les risques tumoraux? Plusieurs études ont tenté de préciser les risques tumoraux Biais de recensement (familles avec nombreux individus atteints) Ref : Watson, Lynch. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer, 1993,71: Vasen et al. Cancer risk in families of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology, 1996; 110: Aarnio et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch- repair genes. Int J Cancer 1999; 81: Dunlop et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997; 6 :

9

10 Les risques tumoraux retenus par lexpertise française 2004 Risque cumulé Risque relatif Colon Homme femme ~ 70% ~ 40 % Endomètre40% Voies excrétrices urinaires 10%> 20 Intestin grêle4%> 20 Ovaire10%5 - 8 Estomac15%5 - 8 Voies biliaires2%5 - 8

11 Les critères dAmsterdam II (1999) - 3 apparentés atteints dune tumeur du spectre (Colon, endomètre, intestin grêle, bassinet et uretère) - Liés au 1er degré - 2 générations - Lun des cancers avant lâge de 50 ans - tiennent compte du spectre tumoral - Mais encore trop restrictifs

12 Faux négatifs des critères dAmsterdam Non paternité Adoption Défaut de pénétrance Déni dune histoire familiale de cancer Petite famille

13 Critères dAmsterdam II élargis 2 cancers (colon-rectum et/ou endomètre et/ou spectre) liés au 1er degré ou chez la même personne Lun étant survenu avant lâge de 50 ans 1 seul cancer de survenue « trop » précoce : cancer colorectal ou endométrial ou du spectre avant 40 ans Indication dune consultation doncogénétique EN PRATIQUE : Les critères actuels

14 exemples Cancer colique 32 ans Endomètre 45 Colon 53 Endomètre 55 Colon 57

15 exemples Cancer colique 32 ans ? Décédé AVP 42 ans

16 La définition génétique du syndrome de Lynch Un cancer lié à la perte de fonction constitutionnelle dun gène du système MMR (Mismatch Repair Genes)

17 Physiopathologie 3 gènes responsables : MLH1, MSH2, MSH6 Protéine : rôle dans la réparation des erreurs de réplication de lADN MSH2 MSH6 MLH1 Si mutation constitutionnelle : déficience du système de réparation de lADN > accumulation derreurs > apparition de mutations dans certains gènes de régulation cellulaire > cancérogénèse

18 Quelles questions pour le clinicien ? Comment définit-on le syndrome de Lynch ? Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une fois le diagnostic porté ?

19 Démarche diagnostique Le diagnostic indirect (phénotype RER et IHC) Le diagnostic direct : létude génétique

20 Diagnostic indirect : létude de la tumeur apporte des éléments de suspicion LImmunohistochimie Le phénotype RER (REplication Error) = MSI (Instabilité des séquences microsatellites) : - Pas fait pour toutes les tumeurs du colon ou de lendomètre -Critères spécifiques (Bethesda) Définition du statut MMR

21 - 92% des tumeurs coliques / Lynch sont RER+ - Analyse de biologie moléculaire -1 laboratoire : Dr Buisine, CHRU, LILLE Le phénotype RER (REplication Error) MSI (Instabilité des séquences microsatellites) :

22 LImmunohistochimie expression des protéines MLH1, MSH2 ou MSH6 dans la tumeur oriente létude génétique Laboratoires danatomopathologie MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

23 Quelles tumeurs étudier? Sélection nécessaire car recherche fastidieuse et coûteuse Critères de Bethesda revus en 2004 (critères internationaux) Critères recommandés par lexpertise française 2004 Tout cancer du spectre tumoral survenu avant lâge de 60 ans Quand 2 cancers du spectre dans une famille, quel que soit lâge

24 Diagnostic direct : étude des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 : But : identifier lanomalie génétique (mutation) responsable des cancers observés dans la famille Analyse de biologie moléculaire (1 laboratoire dans la région, Dr MP Buisine, CHRU Lille) à partir dADN constitutionnel (prélèvement sanguin) Durée de létude : ~ 6 mois Étude longue et fastidieuse Gratuite pour le patient Identification dune mutation dans environ 50% des cas

25 Quelles questions pour le clinicien ? Comment définit-on le syndrome de Lynch ? Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une fois le diagnostic établi ?

26 Le conseil génétique : lorsquune mutation est identifiée Colon 48 Colon 47Endomètre 52, RER+, mutation de MSH2 1.Nécessité dune surveillance digestive 2.« doit » informer ses proches de la possibilité dun test génétique 3.Risque de ½ pour les apparentés davoir hérité de la mutation

27 Surveillance Pour un sujet porteur de la mutation - Surveillance digestive : coloscopie tous les 18 mois à 2 ans, à partir de 25 ans - Surveillance gynécologique annuelle à partir de 30 ans par échographie pelvienne endovaginale - Pas de chirurgie prophylactique digestive ou gynécologique - Pas de surveillance systématique pour les autres risques tumoraux associés Pour un sujet non porteur de la mutation Pas de surveillance spécifique Risque tumoral = à celui de la population générale

28 La surveillance colique Réduction de mortalité de 65% grâce à une surveillance rapprochée Coloscopie avec coloration tous les 2 ans à partir de ans ou 10 ans avant le cas le plus précoce de CRC La surveillance ne doit pas être interrompue »Järvinen et al. Gastroenterology 2000

29 La surveillance gynécologique Localisation extra-colique la plus fréquente Risque maximal entre 40 et 60 ans Dans 80% des cas, carcinome endométrioïde Moins de 10 % des formes familiales de cancer de lendomètre sont dus à un syndrome de Lynch

30 La surveillance gynécologique Lefficacité de la surveillance reste à démontrer Echographie annuelle à partir de 30 ans Hystérectomie prophylactique ? »Olschwang et al. Rev Med Int 2005 »Ollikainen et al. J Clin Oncol 2005 »Schmeler et al. New Enlgl J Med 2005

31 Le conseil génétique : lorsque aucune mutation na pu être identifiée Colon 48 Colon 47Endomètre 52, RER+ 1.Syndrome de Lynch a priori 2.Pas de possibilité de test génétique pour les proches 3.Surveillance digestive et gynécologique pour tous les apparentés au 1er degré ?

32 En Résumé…

33 Létude de la tumeur Quelles tumeurs ? - cancer du colon ou de lendomètre survenu < 60 ans - Cancer du colon ou de lendomètre + 1 ATCD au 1er degré de cancer colique ou de lendomètre Quel prescripteur? Le chirurgien, lanat-path, le gynécologue, le généticien

34 Létude des gènes dans un but diagnostique Chez qui? - Cancer colon/endomètre RER+ - Cancer colon/endomètre < 40 ans - Critères dAmsterdam II élargis o Quel prescripteur? Le généticien en général

35 Létude des gènes dans un but prédictif Encadrement législatif « médecine prédictive » Article du décret N° du 23 juin 2000 Article du décret N° du 23 juin 2000 Réalisation des analyses par un laboratoire et un médecin agréés par le ministère Réalisation des analyses par un laboratoire et un médecin agréés par le ministère Prescription de ces analyses par un généticien dans une Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère respectant : Prescription de ces analyses par un généticien dans une Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère respectant : Le droit de choisir Le droit de choisir Le droit au secret Le droit au secret Prescription non autorisée chez un mineur sauf si débouche sur des mesures préventives immédiates Prescription non autorisée chez un mineur sauf si débouche sur des mesures préventives immédiates

36 En conclusion… Les connaissances évoluent ++ depuis 10 ans Définition de nouvelles formes syndromiques de cancers dans les années à venir Ex : association pancréas – mélanome, certains cancers de lestomac, certaines hémopathies malignes, … Si doute sur une histoire familiale ou personnelle de cancers (patient ou médecin), ne pas hésiter à « faire le point » en consultation doncogénétique (surveillance spécifique, enquête génétique, …)

37 Léquipe doncogénétique Au CHRU (Jeanne de Flandre) : toute prédisposition au cancer - Pr Sylvie Manouvrier (Lille, Valenciennes) - Dr Sophie Lejeune (Lille, Boulogne et Lens prochainement) Prise de RDV au pour tous les sites de consultations o Au COL : prédisposition aux cancers du sein et de lovaire - Dr Ph Vennin - Dr Cl Adenis Prise de RDV au


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