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Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique Journées DES Caen Octobre 2013.

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1 Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique Journées DES Caen Octobre 2013

2 Plan Généralités Physiologie biliaire Formation lithiasique Applications thérapeutiques

3 GÉNÉRALITÉS

4 Rôle de la bile Rôle digestif Absorption intestinale lipides via ac.biliaires Absence de bile Déficit en vitamines liposolubles (A,D,E,K) Déficit en cholestérol Stéatorrhée Rôle d’excretion Détoxification Elimination du cholestérol et de la bilirubine

5 Calcul biliaire Principalement cholestérolique ou mixte Affecte 10 à 15% de la population Symptomatique dans 20% des cas 2 fois plus fréquente chez la femme En pleine expansion du fait du vieillissement de la population et de l’obésité. Représente avec le RGO l’une des 2 pathologies digestives les plus couteuses. Epidemiology and risk factors for gallstone disease: has the paradigm changed in the 21st century? Shaffer EA. Curr Gastroenterol Rep May;7(2): Review.

6 Facteurs de risque GENETIQUES (25%)ACQUIS (75%) Sexe féminin Antécédents familiaux au premier degré Origine ethnique Polymorphisme génétique Lithiase monogénique rare Âge Grossesse Sédentarité Régime hypercalorique Surpoids Syndrome métabolique Perte de poids rapide Fibrate, octréotide, oestrogènes

7 PHYSIOLOGIE BILIAIRE

8 Bile Eau 90% ElectrolytesBilirubine Lipides Sels biliaires 72% Phospholipides 24% Cholestérol 4% Constitution de la bile

9 Origine des sels biliaires synthèse de novo Cholestérol (origine endo et exogène) Acides biliaires primaires: Acide cholique Acide chenodésoxycholique CYP7A Acides biliaires secondaires: Acide lithocholique Acide désoxycholique 7-alpha-déshydroxylase FOIE INTESTIN Excrétion biliaire puis intestinale Acides biliaires primaires

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11 Origine des sels biliaires: cycle entéro hépatique La biosynthèse des acides biliaire ne participe que peu à la composition du pool des acides biliaires circulant. Réabsorbés au niveau intestinal dans le tiers distal de l’iléon en majorité.

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13 Régulation de la sécrétion des sels biliaires Cholestérol (origine endo et exogène) Acides biliaires primaires: Acide cholique Acide chenodésoxycholique CYP7A Acides biliaires secondaires: Acide lithocholique Acide désoxycholique 7-alpha-déshydroxylase FOIE INTESTIN Excrétion biliaire puis intestinale Acides biliaires primaires Rétrocontrôle négatif

14 ABCB11 Sels biliaires Rétrocontrôle positif Permet une diminution de la toxicité cellulaire des sels bilaires Rétrocontrôle positif Permet une diminution de la toxicité cellulaire des sels bilaires

15 Théorie micellaire Solubilisation du cholestérol grâce à la formation de micelles Formées par les acides biliaires (en périphérie, pôle hydrophile vers l’extérieur), les phospholipides et le cholestérol biliaire (apolaire, hydrophobe, à l’intérieur). Quantité de cholestérol limitée+++ Sels biliaires PL cholestérol

16 Après sécrétion par le canalicule, la bile est modifiée par les sécrétions de bicarbonates et de chlore des cholangiocytes. Concentration en période inter-prandiale et dilution en période peri-prandiale. La bile est sécrétée dans le duodénum au moment des repas via la sécrétion de Cholecystokinine qui ouvre le sphincter d’Oddi. Entre les repas, elle est stockée dans la vésicule biliaire. CCK

17 PHYSIOPATHOLOGIE LITHIASE BILIAIRE CHOLESTEROLIQUE

18 Physiopathologie de la lithiase un phénomène multifactoriel Sursaturation cholestérol Cholestérol ↑ Phospholipides ↓ Acides biliaires ↓ Croissance Volume résiduel ↑ Mobilité vésiculaire ↓ Nucléation Promoteurs ↑ Inhibiteurs ↓ Helicobacter? CALCUL

19 Les différents stades de formation La lithiase biliaire, EMC

20 SURSATURATION EN CHOLESTEROL Sels biliaires Augmentation du cholestérol Phospholipides

21 Augmentation du cholestérol squalène AcétylCoA HMGCoA Acide mévalonique squalène GéranylLanostérolCholestérol HMGCoA synthétase HMGCoA reductase déCO2 Cyclisation SYNTHESE HEPATIQUE Activité de HMGCoA reductase Mécanisme en cause dans l’obésité (leptine=médiateur hormonal en cause)?

22 Sels biliaires Inhibition inappropriée synthèse acides bilaires Diminution pool ac. biliaires Sursaturation bile en cholestérol Favorisé par résection iléale terminale et la diminution du cycle de réabsorption entérohépatique

23 Hypomobilité vésicule biliaire Mobilité vésiculaire Grossesse NPE Diabète Perte de poids rapide Jeûne prolongé Somatostatine Polypeptide pancréatique Gastrine Cholecystokinine

24 La nucléation Nucléation agrégation des molécules de cholestérol pour former des microcalculs Hypersécrétion de mucines Helicobacter pylori Flore intestinale ?

25 Rôle des mucines Mucus vésiculaire Sels Eau Mucines Rôle de barrière de protection de l’épithelium vésiculaire contre l’effet détergent des sels biliaires Glycoprotéines de haut poids moléculaire Produites par les cellules épithéliales vésiculaires Glycoprotéines de haut poids moléculaire Produites par les cellules épithéliales vésiculaires

26 Rôle des mucines Inflammation chronique vésiculaire, favorisée par une bile riche en cholestérol Médiateurs pro inflammatoires: EGFR, IL 1β, TNFα Augmentation de la sécrétion de certaines mucines: MUC5AC Hypersécrétion de mucus Accélère la nucléation des cristaux de monohydrates de cholestérol Certaines mucines ne sont présentes que dans les vésicules lithiasiques: MUC3, MUC4, pouvant faire évoquer le rôle de certains gènes codant pour la synthèse de ces mucines Mucin gene in gallstone disease, chuang et al. Clinica chimica, 2012

27 Rôle du microbiote An analysis of the role of the indigenous microbiota in cholesterol gallstone pathogenesis, Fremont-rahl et al. PLoS ONE, 2013 Poids de la vésicule biliaire Comparaison de la survenue de calculs vésiculaires chez des souris axéniques et chez des souris non axéniques Sécrétion de mucines

28 Formation de cristaux de cholestérol Apparition de microcalculs Apparition de calculs biliaires Rôle probable du microbiote dans la nucléation, mais qui reste à définir plus précisément Concentration en cholestérol

29 Arguments pour facteurs génétiques Groupes ethniques: Forte proportion: Chili, Indien d’Amérique du Nord, Scandinavie Faible proportion: Kenya Présence de familles à risque

30 Mutations génétiques identifiées PFIC 3 (Cholestase intra-hépatique familiale progressive) Mutation gène ABCB4 Inhibe la sécrétion biliaire de phospholipides MDR3 P P P P P ABCB4 MDR3 hépatocyte Canal biliaire

31 BSEP ABCB11 PFIC2 HEPATOCYTE Défaut de sécrétion PFIC 2: Mutation du gène ABCB11 Code pour un canal transporteur de sels biliaires Mutation responsable d’une diminution des sels biliaires dans la bile

32 APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

33 Acide ursodésoxycholique AUDC Augmentation de l’AUDC biliaire Diminution de la synthèse hépatique de cholestérol Diminution de la saturation biliaire en cholestérol Diminution de l’absorption intestinale de cholestérol Favorise la motilité vésiculaire Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin north am, 2010

34 Statines squalène AcétylCoA HMGCoA Acide mévalonique squalène GéranylLanostérolCholestéro l HMGCoA synthétase HMGCoA reductase déCO2 Cyclisation SYNTHESE HEPATIQUE Activité de HMGCoA reductase Mécanisme en cause dans l’obésité (leptine=médiateur hormonal en cause)? Les statines inhibent l’activité de HMG CoA Diminution de la synthèse de cholestérol intrahépatique Diminution de la saturation de la bile en cholestérol Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin North Am, 2010

35 Conclusion Problème de santé publique Plurifactoriel Physiopathogénie bien identifiée mais à préciser Traitement chirurgical=Gold Standard Intérêt d’identifier parfaitement la physiopathologie afin de trouver des alternatives médicales, dans la prévention++

36 Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique Journées DES Caen Octobre 2013

37 Ezetemibe Diminution de l’absorption intestinale de cholestérol Inhibition de la protéine Nieman Pick C1like 1 Responsable du transport du cholestérol dans l’entérocyte Diminution du cholestérol intrahépatique Diminution du cholestérol biliaire Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin North Am, 2010


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