Développement du SNC Pierre Gressens.

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1 Développement du SNC Pierre Gressens

2 Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2) - métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8) Transporteurs (surtout gliaux)

3 Récepteurs NMDA hétéromériques, différentes sous-unités => canal perméable sodium & calcium NR-1 (indispensable pour récepteur actif), épissage altérnatif => 8 variants NR2A, B, C, D ontogenèse spécifique aux différentes sous-unités

4 Zhong et al., J Neurochem 1995

5 Récepteurs NMDA sensibilité du récepteur
aux co-facteurs = fonction type sous-unités (surtout NR2) Husi et al., Nat Neurosci 2000 Sheng & Lee, Nat Neurosci 2000

6 Récepteur N-méthyl-D-aspartate
présynaptique glutamate Ca (? GABA) 3 1 1 dépolarisation membrannaire 4 postsynaptique Mg facteurs trophiques 2 Récepteur N-méthyl-D-aspartate

7 Récepteurs AMPA différentes sous-unités (GluR 1, 2, 3, 4)
perméable sodium et calcium imperméable au calcium si Glu R2 édité profil ontogénique spécifique diminution postnatale du Glu R2 hippocampe modulation allost réc AMPA hippoc => BDNF

8 Lauterborn et al., J Neurosci 2000

9 Dopamine (I) cortex : fibres DA @ 7 sem post-concept, souplaque pdt 4 sem, puis invasion corticale Verney, 1999

10 Dopamine (II) récepteurs D1, 2, 3, 4 , 5 (groupes D1 et D2)
noyaux accumbens & caudé, D1, D2, D4 :  postnatale puis puberté autres régions : patron adulte progressif

11 Dopamine (III) réc D3 (type D2) : - adulte : noyau accumbens, cortex limbique - dvlpt : zones germinatives (transitoire), aires limbiques, « barrels » (transitoire) réc D2 : - quasi toutes aires dopaminergiques - accélère expression corticale parvalbumine + aborisation dendritique (effet bloqué par antago NMDA)

12 Peptide vasoactif intestinal (VIP)
neuropeptide 28 aa ; SNP, SNC famille de peptides (glucagon, secrétine, PACAP, …) récepteurs : PACAP / VPAC 1 / VPAC 2 facteur trophique / neuromodulateur (énergie) induit production de BDNF et autres facteurs trophiques origine maternelle développement cérébral précoce

13 Facteurs de croissance
neurotrophines : NGF, BDNF, NT3, NT4/5 IGFs, FGFs, EGF-TGF, … ontogenèse spécifique des ligands et récepteurs expression discrète et cibles spécifiques (BDNF : spécificité pour fibres sérotoninergiques)

14 du développement cérébral des systèmes NT de type adulte
mise en place au cours du développement cérébral des systèmes NT de type adulte vs rôle(s) des NT au cours

15 NEOCORTEX (1) Neuronal proliferation : 5-20 W
Neuronal migration : W Programmed cell death : T3 - postnatal Neuritogenesis-pruning : T3 - postnatal Synaptogenesis-stabilization : T3 - adolescence (1st & 2nd years)

16 NEOCORTEX (2) gliogenesis : 8 W - postnatal (24-28 W)
myelination : 30 W - postnatal angiogenesis : 8 W - postnatal

17 migration zone intermédiaire G0 S G2 M zone germinative
ventricule latéral

18 Classification des MCPH (2/07)
8p22-pter Microcéphaline Réparation ADN MCPH2 19q ? MCPH3 9q34 CDK5RAP2 Centrosome MCPH4 15q15-q21 MCPH5 1q31 ASPM MCPH6 13q12.2 CENPJ MRX9 Xq12-q21.31 MCPHA DNC Others…

19 Les protéines MCPH en relation avec le fuseau mitotique
ASPM CDK5RAP2 CENPJ

20 Bond et al 2005 Nat Genet. MCPH3 (CDK5RAP2) & MCPH6 (CENPJ)

21 VIP effects on whole cultured E9 embryos
Ctrl Secretin VIP 10-11M 10-9M 10-7M

22 E9.5 : Tunel staining Ctrl VIP Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

23 E9.5 : cumulative BRDU pulses
G0 S G1 G2 M Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

24 VIP mRNA RT-PCR Spong et al., Endocrinology 1999

25 E9.5 : VIP & CD3-epsilon T cell receptor IHC
Spong et al., Endocrinology 1999

26 E9.5 : 125I-VIP autoradiography

27 E9.5 : 125I-VIP autoradiography
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

28 VIP astrocyte cAMP mitosis Ca++ release cytokines growth factors
protease inhibitors neuronal survival

29 IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos
Servoss et al., Endocrinology 2001

30 IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos
Servoss et al., Endocrinology 2001

31 proliferation VIP glial cells IGF-1 decidual T lymphocytes

32 I II III IV V VI WM

33 1 2 3 4 I II III I III IV IV V I V V VI VI VI SP PPZ SP SP IZ IZ IZ IZ
GZ GZ GZ GZ 1 2 3 4

34 Neuronal migration pathways
ML 1. Protomap 2. Clonal Dispersion 3. Interneurons 1 CP 3 IZ 2 GZ GE

35

36 Rakic, Science 1982

37 Kriegstein & Noctor, TINS 2005

38 Locomotion Somal translocation
Nadarajah et al., Nature Neurosciences 2001

39 Leading edge extension
Microfilament polymerization Nucleokinesis Microtubules network

40 Tanaka et al. J Cell Biol 2004

41 Tsai & Gleeson, Neuron 2005

42 Tsai & Gleeson, Neuron 2005

43 Distance (µm) Ca++ Komuro & Rakic, 92

44 Shibata et al., J Neurosci 1997

45 Distance (µm) D-AP5 Komuro & Rakic, 93

46 Behar et al., 96

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48 Mort neuronale programmée
50-60 % neurones initialement produits postmigratoire ? dans la zone germinative (70% ?) rôles ? - compétition pour facteurs trophiques - élimination cellules anles - diversité neuronale par élimination redondance

49 Apoptosis or programmed cell death
External signals Death genes death comitment death program phagocytosis degradation Internal signals Protective genes

50 APOPTOSE signaux développementaux agressions environnementales
signaux de mort signaux de survie facteurs trophiques TNF-alpha, p53, c-myc promoteurs de survie inducteurs de mort Bcl-2 Bax inhibiteurs de protéases activateurs de protéases caspases (CPP32, ICE) APOPTOSE

51 Ikonomidou et al., Science 1999 & 2000

52 Neurites surproduction-élagage - connexions callosales - connexions intracorticales « feedback » - projections corticofuges pré-déterminées - connexions intracorticales « feedforward »

53 Croissance des neurites
Programmes génétiques Chémoattraction et chémorépulsion Neurotransmetteurs et facteurs trophiques Matrice extracellulaire Axones pionniers

54 NT & croissance axonale
Ach inhibiteur glutamate - AMPA inhibiteur - NMDA promoteur GABA >< effet AMPA sérotonine inhibiteur DA inhibiteur somatostatine promoteur

55 Persistance / régression
Programmes génétiques Survie neuronale Persistance / régression axonale Activité électrique Facteurs trophique & neurotransmetteurs

56 Zheng et Purves, PNAS 1995

57 Changeux, 1985

58 Récepteur N-méthyl-D-aspartate
présynaptique glutamate Ca (? GABA) 3 1 1 dépolarisation membrannaire 4 postsynaptique Mg facteurs trophiques 2 Récepteur N-méthyl-D-aspartate

59 Bourgeois, Acta Paediatr 1997

60 NF1, tuberous sclerosis …
Molnar & Isaac, 2002 NF1, tuberous sclerosis … thyroid deficiency, Rett, Coffin-Lowry, Rubinstein-Taybi Johnston, 2003