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Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.

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1 Pierre Gressens Développement du SNC

2 Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2) - métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8) Transporteurs (surtout gliaux)

3 Récepteurs NMDA hétéromériques, différentes sous-unités => canal perméable sodium & calcium NR-1 (indispensable pour récepteur actif), épissage altérnatif => 8 variants NR2A, B, C, D ontogenèse spécifique aux différentes sous-unités

4 Zhong et al., J Neurochem 1995

5 Récepteurs NMDA sensibilité du récepteur aux co-facteurs = fonction type sous-unités (surtout NR2) Husi et al., Nat Neurosci 2000 Sheng & Lee, Nat Neurosci 2000

6 glutamate Mg Ca dépolarisation membrannaire Récepteur N-méthyl-D-aspartate 4 facteurs trophiques présynaptique postsynaptique (? GABA)

7 Récepteurs AMPA différentes sous-unités (GluR 1, 2, 3, 4) perméable sodium et calcium imperméable au calcium si Glu R2 édité profil ontogénique spécifique diminution postnatale du Glu R2 hippocampe modulation allost réc AMPA hippoc => BDNF

8 Lauterborn et al., J Neurosci 2000

9 Dopamine (I) cortex : fibres 7 sem post-concept, souplaque pdt 4 sem, puis invasion corticale Verney, 1999

10 Dopamine (II) récepteurs D1, 2, 3, 4, 5 (groupes D1 et D2) noyaux accumbens & caudé, D1, D2, D4 :  postnatale puis puberté autres régions : patron adulte progressif

11 Dopamine (III) réc D3 (type D2) : - adulte : noyau accumbens, cortex limbique - dvlpt : zones germinatives (transitoire), aires limbiques, « barrels » (transitoire) réc D2 : - quasi toutes aires dopaminergiques - accélère expression corticale parvalbumine + aborisation dendritique (effet bloqué par antago NMDA)

12 Peptide vasoactif intestinal (VIP) neuropeptide 28 aa ; SNP, SNC famille de peptides (glucagon, secrétine, PACAP, …) récepteurs : PACAP / VPAC 1 / VPAC 2 facteur trophique / neuromodulateur (énergie) induit production de BDNF et autres facteurs trophiques origine maternelle développement cérébral précoce

13 Facteurs de croissance neurotrophines : NGF, BDNF, NT3, NT4/5 IGFs, FGFs, EGF-TGF, … ontogenèse spécifique des ligands et récepteurs expression discrète et cibles spécifiques (BDNF : spécificité pour fibres sérotoninergiques)

14 mise en place au cours du développement cérébral des systèmes NT de type adulte vs rôle(s) des NT au cours du développement cérébral

15 NEOCORTEX (1) Neuronal proliferation : 5-20 W Neuronal migration : W Programmed cell death : T3 - postnatal Neuritogenesis-pruning : T3 - postnatal Synaptogenesis-stabilization : T3 - adolescence (1st & 2nd years)

16 gliogenesis : 8 W - postnatal (24-28 W) myelination : 30 W - postnatal angiogenesis : 8 W - postnatal NEOCORTEX (2)

17 M G0 S G2 G1G1 migration ventricule latéral zone germinative zone intermédiaire

18 Classification des MCPH (2/07) MCPH1 8p22-pterMicrocéphalineRéparation ADN MCPH2 19q ? MCPH3 9q34CDK5RAP2Centrosome MCPH4 15q15-q21? MCPH5 1q31ASPMCentrosome MCPH6 13q12.2CENPJCentrosome MRX9 Xq12-q21.31? MCPHA DNC Others…

19 Les protéines MCPH en relation avec le fuseau mitotique ASPM CDK5RAP2 CENPJ

20 Bond et al 2005 Nat Genet. MCPH3 (CDK5RAP2) & MCPH6 (CENPJ)

21 T0Ctrl VIP Secretin 10-11M10-7M10-9M VIP effects on whole cultured E9 embryos

22 E9.5 : Tunel staining CtrlVIP Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

23 M G0 S G2 G1 E9.5 : cumulative BRDU pulses Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

24 VIP mRNA RT-PCR Spong et al., Endocrinology 1999

25 E9.5 : VIP & CD3-epsilon T cell receptor IHC

26 E9.5 : 125 I-VIP autoradiography

27 Gressens et al., Eur J Neurosci 1998 E9.5 : 125 I-VIP autoradiography

28 astrocyte VIP neuronal survival - cytokines - growth factors - protease inhibitors cAMP Ca++ release mitosis

29 Servoss et al., Endocrinology 2001 IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos

30 Servoss et al., Endocrinology 2001 IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos

31 IGF-1 decidual T lymphocytes VIP glial cells proliferation

32 I II III IV V VI WM

33 GZ PPZ GZ SP I VI V SP I VI V I SP III IV VI V IV II III IZ 1 234

34 Neuronal migration pathways GZ IZ CP ML 1. Protomap 2. Clonal Dispersion 3. Interneurons GE

35

36 Rakic, Science 1982

37 Kriegstein & Noctor, TINS 2005

38 Somal translocation Locomotion Nadarajah et al., Nature Neurosciences 2001

39 l Leading edge extension Microfilament polymerization l Nucleokinesis Microtubules network

40 Tanaka et al. J Cell Biol 2004

41 Tsai & Gleeson, Neuron 2005

42

43 Komuro & Rakic, 92 Ca ++ Distance (µm)

44 Shibata et al., J Neurosci 1997

45 Komuro & Rakic, 93 D-AP5 Distance (µm)

46 Behar et al., 96

47

48 Mort neuronale programmée % neurones initialement produits postmigratoire ? dans la zone germinative (70% ?) rôles ? - compétition pour facteurs trophiques - élimination cellules anles - diversité neuronale par élimination redondance

49 Apoptosis or programmed cell death Death genes Protective genes Internal signals External signals death comitment death programphagocytosis degradation

50 signaux développementaux agressions environnementales signaux de survie promoteurs de survie inhibiteurs de protéases activateurs de protéases inducteurs de mort signaux de mort APOPTOSE facteurs trophiques TNF-alpha, p53, c-myc Bcl-2 Bax caspases (CPP32, ICE)

51 Ikonomidou et al., Science 1999 & 2000

52 Neurites surproduction-élagage - connexions callosales - connexions intracorticales « feedback » - projections corticofuges pré-déterminées - connexions intracorticales « feedforward »

53 Croissance des neurites Programmes génétiques Chémoattraction et chémorépulsion Neurotransmetteurs et facteurs trophiques Matrice extracellulaire Axones pionniers

54 NT & croissance axonale Achinhibiteur glutamate - AMPAinhibiteur - NMDApromoteur GABA>< effet AMPA sérotonineinhibiteur DAinhibiteur somatostatinepromoteur

55 Persistance / régression axonale Survie neuronale Programmes génétiques Activité électriqueFacteurs trophique & neurotransmetteurs

56 Zheng et Purves, PNAS 1995

57 Changeux, 1985

58 glutamate Mg Ca dépolarisation membrannaire Récepteur N-méthyl-D-aspartate 4 facteurs trophiques présynaptique postsynaptique (? GABA)

59 Bourgeois, Acta Paediatr 1997

60 Johnston, 2003 Molnar & Isaac, 2002  NF1, tuberous sclerosis …  thyroid deficiency, Rett, Coffin-Lowry, Rubinstein-Taybi


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