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Traitements spécifiques des Mucopolysaccharidoses avec Atteinte Cérébrale Bénédicte Héron Service de Neuropédiatrie Centre de Référence des Maladies Lysosomales.

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1 Traitements spécifiques des Mucopolysaccharidoses avec Atteinte Cérébrale Bénédicte Héron Service de Neuropédiatrie Centre de Référence des Maladies Lysosomales Hôpital Trousseau,

2 Les mucopolysaccharidoses maladies rares 1/ à 1/ maladies rares 1/ à 1/ types cliniques 7 types cliniques 11 déficits mono-enzymatiques 11 déficits mono-enzymatiques transmission RA sauf maladie de Hunter= RX transmission RA sauf maladie de Hunter= RX accumulation de mucopolysaccharides ou glycosaminoglycanes dans les compartiments accumulation de mucopolysaccharides ou glycosaminoglycanes dans les compartiments endosomo-lysosomaux

3 Cutanéo-articulaire Ostéo-articulaire Neuro-comportemental MucoPolySaccharidoses San Filippo III Hunter II (RX) Hürler – Scheie I Sly VII Maroteaux-Lamy VI Morquio IV MPS IX GAG Kératane-S Dermatane-S Chondroïtine-S Dermatane-S Héparane-S Urinaires A et C Héparane-S

4 Mucopolysaccharidoses avec atteinte neurodégénérative Atteinte multisystémique viscérale et ostéo-articulaire Atteinte progressive Atteinte progressive du système nerveux central +/- système nerveux périphérique Traitement symptomatique Traitement spécifique précoce/présymptomatique? curatif ?

5 Traiter / guérir une maladie neuro-dégénérative ? Anomalie protéique Déficit monoenzymatique (>protéine membranaire) Ciblage d’organe Atteinte multi-organe Barrière hémato-encéphalique Ciblage cellulaire et subcellulaire glie et/ou neurones récepteur au Mannose 6 Phosphate Délai thérapeutique +++ avant la mort cellulaire et les lésions irréversibles

6 Principes des traitements spécifiques 1. Augmenter la capacité catabolique – Apporter la protéine normale Transplantation de cellules souches hématopoiétiques Thérapie enzymatique substitutive – Apporter le gène normal : thérapie génique – Augmenter la fonction résiduelle de l’enzyme mutante : chaperonnes 2. Diminuer la biosynthèse du substrat accumulé Thérapie par réduction de substrat Emprunté à Marie Vanier Synthèse Dégradation Stockage

7 Thérapies moléculaires

8 Enzymothérapie substitutive Enzymothérapie substitutive Inhibiteurs de substrat Inhibiteurs de substrat Chaperonnes pharmacologiques Correction de mutations spécifiques Autres approches -progrès physiopathologiques et modèles animaux- – stress oxydatif – inflammation … – homéostasie calcique – Autophagie, …

9 Enzymothérapies substitutives Enzyme recombinante : CHO, fibroblastes humains, carottes Perfusion IV hebdomadaire de 2 à 4h A viePAC, Coût En hospitalisationHADomicile Effets indésirables réactions immuno-allergiques perte d’efficacité /immunisation avec Ac neutralisants Inefficacité sur lésions constituées et ciblage tissulaire osseuses cornée valves cardiaques Système nerveux périphérique et central

10 Enzymothérapies substitutives IV MaladieDci EnzymeNomAMMLaboratoire Gaucher I et III I Imiglucerase Velaglucerase Ceredase Cerezyme Vpriv Genzyme Shire Fabryagalsidase α agalsidase β Replagal Fabrazyme 2002TKT-Shire Genzyme MPS IlaronidaseAldurazyme2003Genzyme MPS VIgalsulfaseNaglazyme2006BioMarin PompealglucosidaseMyozyme2006Genzyme MPS IIidursulfaseElaprase2007Shire

11 Elaprase°Étude clinique phase 2-3: Randomisée, double aveugle, contrôlée, placebo, 52 semaines 96 patients MPS II 5 ans - 31 ans - 0,5 mg/kg/sem N=32 - 0,5 mg/kg/2 semN=32 - placeboN=32 Critère principal d’efficacité groupe 0,5mg/kg/sem score composite %CVF prédite+2,7% TM6M +37m Autres effets thérapeutiques observés en IV/semaine volume foie N80% GAG urinaires N50% amplitudes articulaires, VEMS, Masse VG Pas d ’évaluation de l’effet sur l’atteinte neurologique Pas d’évaluation chez l’enfant de moins de 5 ans Muenzer J et al. Genet Med 2006, 8(8):

12 Evolution sous ELAPRASE Amélioration M1-M12 M1état général dynamisme activité quotidienne M2Réduction HSM GAG subnormaux M3amplitudes articulaires croissance M6 test de marche de 6mn fonction respiratoire Stabilisation >M18 la plupart des symptômes viscéraux à partir de mois Cœur, fonction respiratoire, HMG, TM6M, amplitudes articulaires, GAG, … Mais - dégradation cognitive se poursuit même si ETS < âge 5A - manque de recul si ETS < âge 3M Muenzer J et al: Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome. Genet Med. 2011, 13(2):

13 Evaluation cognitive/ comportementale sous enzymothérapie Elaprase° Population : 18 garçons atteints de maladie de Hunter sévère Méthodologie : - 8 enfants : Echelle de Vineland (0 à 18A) compte tenu de leur atteinte cognitive sévère - 9 enfants : Brunet-Lézine 1 er âge Révisé (0 à 30M) ou la WIPPSI ou le WISC - 8 enfants ont été évalués par l’Echelle de Conners

14 Evolution de la Vineland sous Elaprase Communication, autonomie, socialisation, motricité

15 Patients MPSII sévères traités par Elaprase

16 RJ: IRM cérébrale 5 ans IRM 10 ans ½ JN: IRM cérébrale à 7A puis TDM à 12 ans

17 Evolution clinique 29 MPSII-S sous Elaprase Enraidissement articulaire / régression motrice/cognitive Surdité perceptive aggravée Glaucome (M40) Valvulopathie Epilepsie Hydrocéphalie évolutive Laminectomie Rétrécissement canal cervical Chirurgie Canal carpien Décès 7 –Après greffe pour LAL6A10m1 –Plusieurs mois après arrêt TES12A et 14A 2 –Sous ETS (/7j ou /15 jours)12 à 17 A4

18 MPSII et enzymothérapie IV La régression cognitive, précoce dès 2 ans ½, et L’hyperactivité, symptôme majeur de la 1 ère décade ne sont pas modifiée par l’ETS Progrès à l’échelle de Vineland (motricité et socialisation) modestes diminuent avec le temps surtout en cas de complication neurologique : hydrocéphalie évolutive, épilepsie, compression médullaire 3 nourrissons DG néonatal et ETS < 4 mois avant tout symptôme aucune atteinte viscérale ni orthopédique DPM initial normal Mais comportement agité puis atteinte cognitive à partir de 3 ans

19 Passer la Barrière hémato-encéphalique 1- Passer la Barrière hémato-encéphalique Perméabilité : Perméabilité : enzyme =grosse molécule ne passe pas la BHE augmenter la dose ? Echec MPS I-H - augmenter la dose ? Echec MPS I-H - microglie: « débit » ?Effet si forme intermédiaire MPS I-H/S - ciblage de récepteurs spécifiques (LDL, insuline..) Enzymothérapies substitutives et atteinte neurodégénérative

20 2- Court-circuiter la Barrière hémato-encéphalique Administration intra-thécale ou intra-ventriculaire ? Essais en cours pour MPS I-H, MPS II-S, MPS IIIA 1,2 Essai à venir pour MPS IIIB 1. Safety, Tolerability, Ascending Dose and Dose Frequency Study of rhHNS Via an IDDD in MPS IIIA Patients ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Extension of Study HGT-SAN-055 Evaluating Administration of rhHNS in Patients With Sanfilippo Syndrome Type A (MPS IIIA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Enzymothérapies substitutives et atteinte neurodégénérative

21 3- Combinaisons thérapeutiques ETS IV et ITMPS I 1,2 et MPS II 3,4 ETS (12sem) + TCSH +ETS (8sem) MPS I-H 5 ETS et thérapie génique intracérébrale ETS et réduction de substrat ? 1- A Study of Intrathecal Enzyme Therapy for Cognitive Decline in MPS I. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Intrathecal Enzyme Replacement for Hurler Syndrome. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT A Safety and Dose Ranging Study of Idursulfase (Intrathecal) Administration Via an Intrathecal Drug Delivery Device in Pediatric Patients With Hunter Syndrome Who Have Central Nervous System Involvement and Are Receiving Treatment With Elaprase®. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Extension of HGT-HIT-045 Evaluating Long-Term Safety and Clinical Outcomes of Idursulfase (IT) in Conjunction With Elaprase in Pediatric Patients With Hunter Syndrome and Cognitive Impairment. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Eisengart JB, et al. Enzyme replacement is associated with better cognitive outcomes after transplant in Hurler syndrome. J Pediatr 2013;162(2): Enzymothérapies substitutives et atteinte neurodégénérative

22 Enzymothérapies substitutives essais cliniques MaladieEnzymeNom voie Firme MPS IlaronidaseAldurazymeIV/ITGenzyme MPS IIidursulfaseElapraseIV/ITShire MPS IIIA 1, 2 rh-HNS mg/mois IT essai 1-2, ext° IT essai 2-3, prépa Shire MPS IIIBrh-NAGLUIT essai, prépa Shire

23 Enzymothérapie intrathécale

24 Inhibiteurs de substrats Miglustat Imino sucre N- butyldeoxynojirimycin(NB-DNJ) inhibe la glucosylcéramide synthétase 1ère étape d’une voie majeure de synthèse des glycosphingolipides analogue du glucose petite molécule passe la BHE administration orale inhibiteur compétitif du céramide sans entrainer d’accumulation de céramide AMM : 2003 maladie de Gaucher type I légère à modérée 2009 maladie de Niemann Pick C neurologique N OH CH 2 O H OH CH 3 OH Céramide + UDP-Glucose Glucosylcéramide

25 -Cer Choline-P-Cer Gal GalNAc Glc NeuAc (sphingomyéline) -Cer GM2 (GM2) -Cer GM3 (GM3) S0 4 -Cer (sulfatide) (galCer) -Cer (lacCer) (Gb3) (glucosyl-Cer) -Cer Cer NB-DNJ (Miglustat) Fabry Gaucher Niemann-Pick AB Krabbe Tay-Sachs, Sandhoff Niemann-Pick C (GM1) Biosynthèse des glycolipides Emprunté à Marie Vanier

26 Noyau dégradation enzymatique Membrane plasmique Thérapie par réduction de substrat Ralentit l’activité de biosynthèse Inhibition d’une enzyme-clé Lysosome Golgi Endosomes X Peut progressivement réduire la surcharge si activité catalytique résiduelle MPSIIIGénisteine (isoflavone inhibe synthèse héparane-S) Dose >10 mg/kg/j ?? Miglustat Effet placebo> Gaucher III Miglustat Dose X2 =600mg/1,73m 2 NPCMiglustat

27 Thérapies cellulaires

28 Thérapies cellulaires transplantation de cellules souches hématopoïétiques Greffe de moelle osseuse 1980 Sang de cordon meilleurs résultats métaboliques Les cellules microgliales du donneur secrètent l’enzyme recaptée par d’autres cellules -Mortalité/morbidité20% Echec, GVH, hémorragie pulmonaire, décès -Tissus difficiles à atteindre par TCSH Cerveau Cerveau stabilisation neuro-cognitive au mieux Œil greffe de cornée Os +++ MPS I sévère 70 Leucodystrophie juvénile /adulte (Krabbe, métachromatique) autres: alpha-mannosidose, fucosidose, ML II, MPS II, III, VI, VII…

29 Consensus Européen 2011 MPSI-H TCSH si MPS I-H diagnostiquée avant 2,5 ans TCSH envisagée dans les formes intermédiaires en cas de donneur compatible Tous les patients MPS I peuvent tirer bénéfice de l’ETS ETS devrait être débutée au moment du diagnostic y compris dans l’attente d’une TCSH De Ru MH. Orphanet J Rare Dis 2011 ;6:55

30 Thérapies cellulaires Thérapies cellulaires suite – TCSH périphérique : moelle*, sang de cordon enfants MPSIIIA: inefficace même précoce *Bone marrow transplantation in mucopolysaccharidosis type IIIA: a comparison of an early treated patient with his untreated sibling. - Sivakumur P, Wraith JE - J Inherit Metab Dis Oct;22(7): – TC intracérébrale : cellules souches neurales origine embryonnaire ou fœtale : en attente IPS … immunité-rejet prolifération cellulaire organisation cellulaire souris MPSIIIB enfants CLN2: phase 1, bonne tolérance

31 Thérapie génique gène-médicament véhiculé par un vecteur viral pénétrant dans le noyau des cellules Thérapie génique gène-médicament véhiculé par un vecteur viral pénétrant dans le noyau des cellules

32 Thérapie génique Thérapie génique ex-vivo TCSH ou TC fibroblastes autologues génétiquement modifiés ex-vivo par un vecteur rétroviral ou lentiviral - MPSIIIB, MPSI murins : très faible activité cérébrale - Leudystrophie métachromatique : correction du phénotype neuro murin grâce à une cross-correction des différents types cellulaires par la microglie surexprimant l’ARSA - LDM infantile précoce présymtomatique: 4 patients, résultats en cours d’évaluation Thérapie génique in-vivo administration d’un vecteur adénoviral contenant le gène d’intérêt - en intracérébral, - en intraveineux (GM2 et AAV9 intraveineux, souris) +/- ciblage de récepteurs des cellules endothéliales pour passer la BHE

33 Thérapie génique in vivo

34 MPSIII B Thérapie génique intracérébrale – Vecteur AAV (adeno-associated virus) – Diffusion extracérébrale du vecteur chez l’animal – AAV5-NAGLU souris* et chien** Amélioration neuropathologique à distance du site injecté Amélioration comportement Nécessité d’une immunosuppression * Improved behavior and neuropathology in the mouse model of Sanfilippo type IIIB disease after adeno-associated virus-mediated gene transfer in the striatum. - Cressant A et al. J Neurosci Nov 10;24(45): **Safe, efficient and reproductable gene therapy of the brain in the dog models of Sanfilippo and Hürler syndromes. Ellinwood NM et al. Mol Ther Feb;19(2): Début de l’essai clinique en octobre 2013 (M Tardieu, JM Heard)

35 MPSIII A Thérapie génique intracérébrale – AAV10-SGSH-SUMF1souris*, rat, chien Diffusion et persistance du vecteur / administration intracérébrale Présence et activité de l’enzyme Constatations anatomopathologiques Biodistribution et tolérance à court terme J7 (chien) *Functional correction of CNS lesions in an MPS-IIIA mouse model by intracerebral AAV-mediated delivery of sulfamidase and SUMF1 genes. - Fraldi A, Hemsley K, Crawley A, Lombardi A, Lau A, Sutherland L, Auricchio A, Ballabio A, Hopwood JJ. - Hum Mol Genet Nov 15;16(22): Epub 2007 Aug 27.

36 Essai clinique SAF-301 « Essai clinique de phase I/II évaluant la tolérance et l'innocuité d'une administration intracérébrale de vecteurs viraux codant la N-sulfoglycosamine sulphohydrolase (SGSH) humaine et le facteur de modification 1 (SUMF1) des sulfatases, pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type IIIA (maladie de Sanfilippo de type A) » Ouvert et monocentrique, un seul bras Promoteur : LYSOGENE (Alliance SanFilippo)LYSOGENE Investigateur principal : Pr Marc TARDIEU, Bicêtre, APHP Autorisation AFSSAPS : 23 mai 2011

37 Essai clinique SAF-301 SAF-301 vecteur AAV10 porteur des ADNc humains SGSH et SUMF1 AAV10 bonne diffusion cérébrale pas d’infection humaine naturelle par ce virus (diminution théorique du risque de réaction immune de rejet) Modalités thérapeutiques 4 enfants suivis chacun 1 an Durée de l’essai 30 mois Une administration intracérébrale stéréotaxique à Necker / M Zerah 6 sites d’injection à 2 profondeurs dans la SB Suivi clinique, radiologique et biologique à Bicêtre / M Tardieu Prévention inflammatoire postopératoire Solupred ImmunosuppressionTacrolimus/Prograf, Cellcept

38 Thérapie génique intracérébrale in vivo -MPS IIIA Essai clinique en cours en France, Bicêtre Pr Tardieu Vecteur AAV10 +gène SULMF+gène SGSH: cellule cible = neurone 4 enfants traités en ouvert (2ans1/2-7 ans) Pas de complication à court ou moyen terme En attente évaluation à 1 an « pas de dégradation, enfants plus faciles à vivre » Leucodystrophie métachromatique infantile tardive - Leucodystrophie métachromatique infantile tardive Essai clinique en cours en France, Bicêtre Pr Aubourg Vecteur AAV10 +gène ARSA: cellule cible = oligodendrocyte 5 enfants traités en ouvert , suivi 2 ans - MPS IIIB Essai clinique prévu en France pour 2 ème semestre 2013, Bicêtre Pr Tardieu Vecteur AAV5+ gène NAGLU à titre + élevé 4 enfants < 5 ans prévus, +2 injections cervelet CLN2 - CLN2 Essai en cours aux EU: AAV10 (enfant)

39 Perspectives thérapeutiques Thérapies moléculaires Enzymothérapie substitutive – Améliorer l’adressage tissulaire (SNC, os,...) Réduction de substrat Molécules chaperonnes – Stabilisation d’une protéine mal conformée – Mutation – spécifique Correction de mutations – Translecture des codons stop (Genta, Ataluren°… – modulation de l’épissage Corrections de cascades – Inflammation – stress oxydatif – homéostasie du calcium – autophagie – réponse auto-immune Thérapie génique – Intracérébrale – Intraveineuse (AAV9) Thérapies cellulaires - Cellules souches hématopoiétiques moelle osseuse / Sang de cordon - CSH génétiquement modifiées


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