Renaud LEPAUL ERCOLE DESC Réa med Déc 2006

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1 Renaud LEPAUL ERCOLE DESC Réa med Déc 2006
Antidote dans les intoxications digitaliques, éthylène-glycol, cyanhydrique, et envenimements Renaud LEPAUL ERCOLE DESC Réa med Déc 2006

2 Antidote Définition: « médicament ou dispositif médical dont l’action spécifique a pu être établie chez l’homme et l’animal, capable: soit de modifier la cinétique du toxique, soit d’en diminuer les effets au niveau de récepteurs ou de cibles spécifiques, et dont l’utilisation améliore le pronostic fonctionnel ou vital de l’intoxication. » (Pr F.Baud)

3 Différents Antidotes 1- Antidotes toxicocinétiques
- charbon activé (biodisponibilité ↓) - immunothérapie - fomépizole (métabolisme ↓) / NAC 2- Antidotes toxicodynamiques - flumazénil (récepteur antagoniste) - catécholamines

4 Intoxications à la digoxine

5 Intoxications à la digoxine anticorps spécifique
Fab: sérum de mouton immunisé contre un complexe digoxine/albumine. fragments d'immunoglobuline (Fragment Antigen Binding Fab) fixent l'antigène. les anticorps antidigoxine se lient aux glucosides cardiotoniques Neutralisation de la digoxine empêchant sa fixation au site d’action Formation de complexes immuns stables dans le compartiment vasculaire élimination urinaire, demi-vie: 10 à 20 H  des taux plasmatiques,  de la digoxine libre

6 Intoxications à la digoxine
Indication du traitement Diagnostic certain (CAP) Symptomatologie clinique ou paraclinique Résistance au traitement symptomatique Facteurs pronostiques guident la posologie Cinétique des concentrations plasmatiques du toxique inutile

7 Intoxications à la digoxine indications de la posologie
Neutralisation équimolaire FV ou TV Bradycardie < 40 (résistante à 1mg d’Atropine) Choc cardiogénique Kaliémie> 5,5 Infarctus mésentérique Neutralisation semi-molaire Masculin Plus de 55ans Cardiopathie pré-existante BAV (qq soit le degré) Bradycardie < 50 (résistante à 1mg d’Atropine) Kaliémie> 4,5

8 Intoxications à la digoxine calcul de la dose
1 flacon de 80 mg neutralise 1mg de digoxine Dose ingérée connue Q = QSI x F Dose ingérée inconnue, concentration connue Q = DG x VD x P x10-3 Intoxication aigüe (dose concentration inconnue) 6 flacons en dose de charge 4 flacons sur 8 heures QSI qté supposée ingérée (mg) F biodisponibilité (0,6 digoxine/1 digitaline) DG concentration plasmatique (ng/ml) VD volume distribution (5,61 l/kg digoxine /0,56 digitaline) P poids patient (Kg)

9 Intoxications à la digoxine Effets secondaires
Rash cutané Urticaire frissons Thrombopénie FdR: asthme ATCD allergique Redigitalisation : Récurrence de signes toxiques après l’élimination des Fab Nausées, vomissements, arythmie , après neutralisation infra molaire -Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C.Clinical features and management of digitalis poisoning. Rationale for immunotherapy. J toxical 1993,31: -Recommandations d’experts. Intoxication grave par les médicaments et substances illicites en réanimation. Réanimation 15 (2006)

10 L’intoxication par l’Ethylène Glycol

11 L’intoxication par l’Ethylène Glycol
absorption en 2 heures Biodisponibilité 100% Métabolisme hépatique Élimination urinaire Dosage CAP Dans sang ou urines confirme l’intoxication Pas de dosage des métaboliques

12 Acidose métabolique sans lactates 
ADH Somnolence  Acidose métabolique sans lactates  Hypocalcémie  Cristaux d’oxalate de calcium cerveau coma convulsion rein nécrose tubulaire cœur myocardite

13 L’intoxication par l’Ethylène Glycol
Traitement symptomatique Lavage hyper hydratation Bicarbonates Traitement antidotique Inhiber le métabolisme de EG Éthanol versus 4MP (fomépizole)

14 L’intoxication par l’Ethylène Glycol antidote ETHANOL
Substrat compétitif de l’ADH Évite la production des métabolites Posologie: 0,6g/kg en dose de charge Suivi de 50 à 150 mg/kg/h en fonction de la concentration de l’éthanol plasmatique (but: 1g/l) EII: ébriété tble conscience hypoglycémie

15 l’intoxication par l’Ethylène Glycol antidote FOMEPIZOLE
Substrat compétitif de plus grande affinité Blocage de l’ADH ↑ Demie vie de EG (3 à 12h) Posologie: 15mg /kg en dose de charge 10mg/Kg toutes les 12 h En cas d’hémodialyse, ↑ 1mg/Kg /h Durée du ttt fonction [ EG]pl EII rares: nausée vertiges réactions allergiques douleurs aux sites d’injection ↑ transaminases transitoires

16 l’intoxication par l’Ethylène Glycol
Devant la gravité neurologique et rénale et l’innocuité du Ttt :administration la plus précoce avant la confirmation toxicologique Rare (30 cas en 8 ans) Éthylène glycol dans Liquide de refroidissement Antigel Solvant industriel Brent J, McMartin K, Phillips S et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. N Engl J Med, 1999, 340 : Mégarbane B. Intoxication aigüe par éthilène glycol. Orphanet. Mars 2003

17 Intoxications aux cyanhydriques

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19 Intoxications aux cyanhydriques
Intoxication aigüe Exposition professionnelle (sels de HCN métallurgie) Incendie (très volatile) Ingestion volontaire Intoxication chronique Plantes cyanogènes (amandes amères, manioc, noyau abricot/cerises)

20 Intoxications aux cyanhydriques toxicité par hypoxie
Inhibition de la cytochrome oxydase mitochondriale par liaison fer trivalent entrainant l’hypoxie Traitement symptomatique Oxygénothérapie impérative Théoriquement, le rôle de l'oxygène dans l’intoxication au cyanure est difficile à expliquer parce que l'inhibition de la cytochrome oxydase n'est pas compétitive. L'expérimentation animale a néanmoins montré que l'oxygène a une action sur la réactivation de la cytochrome-oxydase. Le patient sera placé sous ventilation assistée à l’oxygène pur pendant 3 h. Au-delà, la fiO2 sera réduite à 40 puis à 30 %. Puis traitement antidotique le plus tôt possible

21 Intoxications aux cyanhydriques les antidotes différents
Les sels de Nitrites 4-Diméthylaminophénol (4-DMAP ®) Thiosulfate de soude (Na2S2O3) Hydroxocobalamine (Cyanokit®) Dans la littérature,  les schémas proposés pour le traitement de l’intoxication aux cyanures varient selon les pays. Aux Etats-Unis, le traitement se base sur l’administration de nitrite d’amyle + nitrite de soude + thiosulfate de soude. En Allemagne, on recommande l’association nitrite d’amyle + 4-DMAP + thiosulfate de soude. En France, on utilise une préparation concentrée d’hydroxocobalamine

22 Intoxications aux cyanhydriques Sels de nitrites et -DMAP
Les Méthemoglobinisants NITRITES: Formation de méthémoglobine MetHB +HCN ->cyanméthémoglobine (dérivé non toxique excrété par les urines) 4-DMAP: Les méthémoglobinisants peuvent provoquer chute de la tension La méthémoglobinémie est mal contrôlable et peut provoquer une hypoxie. Ils ne sont indiqués que dans le cas où l’hydroxocobalamine fait défaut ou n’agit pas suffisamment.

23 Intoxications aux cyanhydriques Thiosulfate de soude
Na2S2O3 + HCN HSCN cyanure en thiocyanate par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique la rhodanèse Efficace même si arrét respiratoire aussi longtemps qu’il n’y a pas d’arrét cardiaque · Thiosulfate de soude: 12.5 g (50 mL d’une sol. à 25% ou 125 mL d’une sol a 10%) en i.v. lente sur 10 à 20 min (enfants 0.4 g/kg PC = 1.6 ml/kg d’une sol. à 25% ou 4 mL d’une sol. à 10%). N’existe pas en France

24 Intoxications aux cyanhydriques Hydroxocobalamine (Cyanokit®)
L’administration de fortes doses d’hydroxocobalamine est actuellement considérée comme le traitement de choix (OH)B12 + HCN -> CNB12 cyanocobalamine Le principe du traitement est la substitution d’un radical hydroxyle au niveau du cobalt par un groupe cyanyl avec formation de cyanocobalamine (vitamine B12), éliminée dans les urines. EII coloration rosée peau muqueuse urine allergique (sulfite). Le Cyanokit® comprend 2 flacons de 2,5 g En pratique, on injecte successivement les 2 flacons en 15 minutes par flacon, soit une dose totale de 5 g en 25 à 30 minutes. Si une dose supplémentaire s’avère nécessaire, on l’administre en IV lente en 20 minutes à 2 h.

25 BAUD F et al Elevated blood cyanide concenttrations in victims of smoke inhalation. N Engl J Med 1991;325:1761-6 BISMUTH et al toxicologie clinique Flammarion Paris 2000

26 Envenimations Ensemble des manifestations locales et générales induites par la pénétration dans l’organisme d’une substance toxique produite par un animal venimeux Arthropodes: - hyménoptères - lépidoptères - arachnidés - scorpions - tiques 2. Vertébrés: - serpents - poissons

27 Morsure de vipère

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29 Morsure de vipère Immunothérapie:
Diagnostic biologique et pronostique: test ELISA (1984) Venémie détectable dès la 30ème mn avec une ½ vie de 8 à 12 h (Hum, experim toxicol, 1994) Immunothérapie: Calmette (1892): 1er sérum antivenin. Peu efficace selon les études des années Sérothérapie immunothérapie. Recommandée dans les envenimations graves (grade 2 et 3) (Audebert,exp toxicol,1994)

30 Morsure de vipère Une immunothérapie antivipérine composée de fragments purifiés F(ab)2 d’anticorps contre les venins de vipera aspis, vipera berus et vipera ammodytes est disponible sous le nom de Viperfav® Fragments F(ab’)2 ovins sont d’élimination plus lente et moins immunogènes. (réactions secondaires graves dans 6% des cas). Schéma d’administration : perfusion en 1 h d’une dose de 4 ml diluée dans 100 ml de sérum physiologique. On peut administrer une seconde dose 4 h après la fin de cette perfusion