M1 Physiologie et physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire

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1 M1 Physiologie et physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire
Prostanoïdes 11/02/2006 Hélène François, CCA Néphrologie Hôpital Tenon

2 Voies métaboliques de l’acide arachidonique
Phospholipides membranaires PLPA2 Péroxidation lipidique Isoprostanes Acide arachidonique COX-1/2 Prostanoïdes CYPs EETs, 19/20-HETEs 19/20-HETEs LOXs lipoxines HETES HPETEs leucotriènes 5-LOX 12/15-LOX

3 Classification des récepteurs des prostanoïdes: GPCR
Effecteur Messager secondaire Prot G Prot Gs AMPc vasodilatation Prot Gi AMPc vasoconstriction Prot Gq iCa vasoconstriction

4 Schéma représentatif des prostanoïdes et de leurs récepteurs
COX-1 COX-2 PGH2 Acide arachidonique AINS COXIBs IP PGI2 PGIS TP TXA2 TXS DP PGD2 PGDS FP PGF2a PGFS EP2, EP4 PGE2 mPGES-1 mPGES-2 cPGES EP1, EP3 Récepteurs vasoconstricteurs AMPc ou Calcium Récepteurs vasodilatateurs AMPc

5 Prostanoïdes et rôles physiologiques: études des récepteurs
Un prostanoïde  plusieurs récepteurs PGE2 : EP 1 a EP4 Plusieurs isoformes pour un récepteur donné Extrémité COOH terminale couplée a un type de protéine G donnée EP1 et EP3, TP, FP et IP : isoformes tissu-dépendante produites par épissage alternatif Réactivité croisée d’un prostanoïde donne pour d’autres récepteurs Même si affinité moindre PGF2a avec EP1 et EP3, PGE2 avec IP Récepteurs intra-cellulaire de la famille des PPAR PPAR delta et PGI2 PPAR gamma et 15-d-PGJ2 Un récepteur  plusieurs ligands TP : TxA2, PGH2 et isoprostanes Absence d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques pour certains récepteurs EP3 et IP

6 Prostanoïdes et rôles physiologiques: synthases spécifiques
Un prostanoïde  plusieurs synthases PGE2 : cPGES, mPGES-1 et mPGES-2 PGD2 : une forme cytosolique, une forme secrétée PGF2α : PGFS , PGD 11-réductase, PGE 9-kétoréductase Inhibition d’une synthase donnée Accumulation de PGH2 : ligand du récepteur TP Redistribution du PGH2 vers d’autres synthases DONC réactivité croisée entre les récepteurs, récepteurs multiples, inhibiteurs pharmacologiques des récepteurs limités plusieurs synthases et utilisation des inhibiteurs pharmacologiques difficile à interpréter UTILISATION DE SOURIS GENETIQUEMENT INVALIDEES POUR LE RECEPTEUR D’UN PROSTANOIDE DONNE

7 Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gq
TxA2 et récepteur TP Expression : plaquettes, cellules musculaires lisses (CML) du rein, des poumons, utérus, rate/thymus Principales fonctions : Agrégation plaquettaire (cf effet pharmacologique de l’Aspirine) Vasoconstriction systémique, rénale, pulmonaire, bronchique, utérus Apoptose des lymphocytes immatures, rôle activateur des lymphocytes matures PGF2α et récepteur FP Expression : corps lutéal, plus faiblement CML rein, poumon, utérus, coeur Lutéolyse : déclenchement de l’accouchement Vasoconstriction systémique, rénale, pulmonaire PGE2 et récepteur EP1 Expression : rein (CML et tubules), estomac, SNC/périph Sécrétion mucus gastrique, réparation gastrique, genèse des polypes coliques Vasoconstriction systémique, rénale Sensation douloureuse

8 Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gi
PGE2 et récepteur EP3 Expression : rein (CML et tubules), CML utérus, estomac, mastocytes Principales fonctions : Sécrétion mucus gastrique Vasoconstriction systémique, rénale Réponse fébrile

9 Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gs
PGI2 et récepteur IP Expression : cellules musculaires lisses (CML) du rein, des poumons, utérus, cellules endothéliales, plaquettes, neurones Principales fonctions : Vasodilatation systémique, rénale, pulmonaire, bronchique Inhibition de l’agrégation plaquettaire Sensation douloureuse PGE2 et récepteur EP2 Expression : oophore, utérus, colon, poumon, rein Ovulation Développement des polypes coliques Vasodilatation systémique, rénale PGE2 et récepteur EP4 Expression : CML, rein, colon, canal artériel Genèse des polypes coliques Vasoconstriction systémique, rénale

10 Rôles physiologiques des prostanoïdes associés à Gs
PGD2 et récepteur DP Expression : SNC, mastocytes, cellules musculaires lisses (CML) du rein, des poumons Principales fonctions : Induction du sommeil paradoxal Asthme allergique Vasodilatation systémique, rénale, pulmonaire Redondance possible du système des prostanoïdes: étude des souris génétiquement invalidées pour un récepteur donné

11 Phénotypes de la souris génétiquement invalidée correspondante
Récepteur invalidé Phénotypes de la souris génétiquement invalidée correspondante DP Réaction asthmatique diminuée (Matsuoka et al. 2000). Pas d’induction du sommeil REM après injection intra-ventriculaire de PGD2 (Mizoguchi et al. 2001). EP1 Diminution de la sensation douloureuse (Stock et al. 2001). Diminution de la formation des polypes induite par l’azoxyméthane (Mutoh et al. 2002). Réparation muqueuse gastrique altérée (Takeuchi et al. 2002). EP2 Ovulation et fertilisation diminuée (Hizaki et al. 1999; Kennedy et al. 1999; Tilley et al. 1999). Diminution de la formation des polypes d’origine génétique (Sonoshita et al. 2001). EP3 Réponse fébrile diminuée (Ushikubi et al. 1998). Diminution de la sécrétion du mucus gastrique (Takeuchi et al. 1999). EP4 Persistance du canal artériel (Nguyen et al. 1997). Diminution de la formation des polypes d’origine toxique (Mutoh et al. 2002). FP Défaut de parturition (Sugimoto et al. 2000). IP Diminution de la sensation douloureuse et de la réaction inflammatoire (Murata et al. 1997). Augmentation des thromboses artérielles induites par le FeCl3 (Murata et al. 1997). TP Augmentation du temps de saignement (Thomas et al. 1998).

12 Rôles principaux des enzymzes COX
COX1 synthèse préférentielle de TxA2 COX2 synthèse préférentielle de PGI2 McAdams et al.1999 : volontaire sain Catella-Lawson et al.1999: sujets âgés sains

13 Prostanoïdes et complications cardiovasculaires: données cliniques
Aspirine Inhibition COX-1 et COX-2; inhibition préférentielle de COX-1 à faibles doses Inhibe préférentiellement la synthèse de TxA2 à faibles doses Effet cardioprotecteur majeur Coronaire, neurologique, artériopathie périphérique en prévention secondaire et primaire pour les diabétiques AINS: Inhibition COX-1 et COX-2 Pas de protection cardiovasculaire Pas ou peu d’augmentation du RR cardiovasculaire (Hippisley-Coxet al. BMJ 2005)

14 Prostanoïdes et complications cardiovasculaires: données cliniques
COXIBs : inhibition sélective de COX-2 AUGMENTATION DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE Augmentation du RR de orbi-mortalité cardiovasculaire confirmé par : VIGOR (rofecoxib) 2000 (RR5 d’IDM), CLASS (celecoxib), TARGET (lumiracoxib) 2004 (RR 1.47), APPROVe 2005 (RR 1.92 IDM et AVC à 18 mois (rofecoxib), RR (IC, OAP) 4.6 précoce 6 mois), APC study: RR 2.3 à 3.4 (celecoxib) 2005 Concerne toutes les classes de COXIBs Complication la plus précoce: HTA et rétention hydrosodée : dès 4 semaines de traitement: Mortalité cardiovasculaire: plus tardive dès 18 mois

15 Rôles physiologiques COX-1/COX-2
Expression constitutive abondante: estomac, plaquette, vaisseaux, rein (abondant canal collecteur médullaire, TCD) Souris COX1-/- réponse inflammatoire à certains stimuli alterée, augmentation de la sensibilité aux ulcères induits par Indo (Lagenbach, Cell, 1995) Diminution PA en régime pauvre en sel, aggravée par IEC, pas d’hyperactivité compensatrice du SRA: natriurèse obligatoire COX-2 Expression constitutive plus faible: REIN (sécrétion de rénine Macula Densa, cellules interstitielles médullaires (Harris, JASN 2000), estomac (Parente, Biochem Pharmacol 2003) INDUCTION+++ par inflammation, restriction sodée et diurétiques Souris COX2-/- : réponse inflammatoire normale, anomalies majeures du développement rénal (Dinchuk, Nature, 1995)

16 Prostanoïdes et physiopathologie cardiovasculaire
Rappel sur la physiopathologie de l’athérosclérose Dans la paroi des vaisseaux Pénétration des LDL et oxydation au sein de l’INTIMA Activation endothéliale, recrutement et pénétration des monocytes/macrophages dans l’INTIMA, formation des cellules spumeuses Prolifération/migration des CML, synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) Ulcération de la paroi vasculaire/ mise à nu du sous-endothélium Activation/agrégation plaquettaire, PUIS thrombose et occlusion vasculaire Conséquences cliniques de l’athérosclérose Occlusion coronaire : infarctus du myocarde Occlusion vaisseaux cérébraux : accidents vasculaires cérébraux ischémiques Atteinte des vaisseaux périphériques : artériopathie oblitérante des M Inf, ischémie aiguë M Inf, sténoses carotidiennes, vertébrales, rénales

17

18 1 3 2 Activation endothéliale Recrutement mono/Mℙ
Prolifération CML Fibrose 3 Agrégation plaquettes

19 Prostanoïdes et physiopathologie cardiovasculaire
TxA2/TP Activation endothéliale et recrutement des monocytes/macrophages Prolifération/migration des CML, synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) Agrégation plaquettaire PGI2/IP Diminution de la prolifération CML Diminution de al synthèse de la matrice extra-cellulaire Antiagrégant plaquettaire problèmes cardiovasculaire accrus si déséquilibre TxA2/PGI2 problèmes cardiovasculaire si TTT par COXIBs

20 Prostanoïdes et physiopathologie cardiovasculaire
PGE2? Récepteur? Rôle in vitro sur l’inhibition de la synthèse de protéines de la matrice extra-cellulaire (fibrose) PGF2a/FP Rôle semble-t-il marginal de ces autres prostanoïdes dans la physiopathologie cardiovasculaire

21 Infarctus du myocarde (IDM)
Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal Thrombose Souris IP-/- : susceptibilité aux thromboses artérielles induites par le FeCl3 Souris TP-/- : augmentation du temps de saignement Infarctus du myocarde (IDM) Modèle in vivo et ex-vivo d’ischémie/reperfusion coronaire Diminution de la taille de l’IDM chez les souris IP-/- Rôle vasodilatateur de PGI2 Rôle antithrombotique Diminution de l’IDM chez les souris EP4-/- Rôle vasodilatateur Taille de l’IDM inchangé chez les souris TP-/-  Les prostanoïdes vasodilatateurs et anti-thrombotiques protègent de l’IDM in vivo

22 Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal
Athérosclérose Modèle d’athérome aortique des souris ApoE-/- développent une hypercholestérolémie et secondairement de l’athérome aortique sous régime riche en graisse Souris ApoE/TP double KO Moins d’athérome Réactivité moindre des plaquettes Moindre activation endothéliale Souris ApoE/IP double KO Athérome accéléré Hyperagrégation plaquettaire Activation endothéliale plus importante Souris ApoE-/- autogreffées avec moelle de souris COX-2 Les Mℙ de ces souris sont COX-2-/- Moins de recrutement de Mℙ a la phase initiale : moins de lésions d’athérosclérose a la phase initiale

23 Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal
Athérosclérose Modèle d’athérome aortique des souris LDLR-/- Les prostanoïdes dérivés de COX-1 liant le récepteur TP favorisent l’athérosclérose La PGI2 provenant de COX-2 protège de l’athérosclérose (induction de COX-2 par les œstrogènes) Souris LDLR-/- autogreffées avec moelle de souris COX-2 Les Mℙ de ces souris sont COX-2-/- Moins de recrutement de Mℙ a la phase initiale : moins de lésions d’athérosclérose a la phase initiale

24 Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal
Athérosclérose Modèle de resténose carotidienne dilatation carotidienne au ballon : reproduit la resténose après dilatations thérapeutiques artérielles Souris IP-/- ou souris surexprimant TP dans l’endothélium : plus de prolifération des CML, plus de resténose Souris TP-/- ou souris surexprimant IP dans l’endothélium: moins de prolifération des CML, moins de resténose Souris IPTP double KO : protection des lésions de resténose Ligation carotidienne/ greffe carotidienne Aggravation des lésions si inhibition de COX-2 Atténuation des lésions si inhibition du récepteur TP

25 Quel que soit la pathologie cardiovasculaire
Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal Quel que soit la pathologie cardiovasculaire Les prostanoïdes dérivés de COX-2 Surtout PGI2 (moins PGE2) Diminuent les phénomènes thrombotiques, sont vasodilatateurs, diminuent l’activation endothéliale et la prolifération des CML ont leur synthèse stimulées par les œstrogènes Protègent de la thrombose, de l’IDM, de l’athérome et des lésions de resténose Rôle marginal de l’activation monocytaire dépendant de COX-2 dans les lésions avérées d’athérosclérose

26 Quel que soit la pathologie cardiovasculaire
Prostanoïdes et complications cardiovasculaires études in vivo chez l’animal Quel que soit la pathologie cardiovasculaire Les prostanoïdes dérivés de COX-1 Essentiellement le TxA2 et d’autres ligands du récepteur TP accentuent les phénomènes thrombotiques, sont vasoconstricteurs, augmentent l’activation endothéliale et la prolifération des CML Aggravent les phénomènes thrombotiques, l’IDM, de l’athérome et des lésions de resténose

27 Prostanoïdes et complications cardiovasculaires: apport des souris transgéniques
Récepteur invalidé Phénotype cardiovasculaire de la souris génétiquement invalidée DP / EP1 / EP2 / EP3 / EP4 Taille de l’IDM diminuée dans l’ischémie/reperfusion in vivo (Xiao et al. 2004) FP Diminution de la tachycardie induite par le LPS (Takayama et al. 2005) IP Augmentation des thromboses induites par le FeCl3 (Murata, et al. 1997) Taille de l’IDM augmentée dans l’ ischémie /reperfusion (Xiao et al. 2001) Augmentation des lésions de resténose artérielle (Cheng et al. 2002) Athérome aortique agravé chez les souris ApoE/IP-/- (Kobayashi et al. 2004) TP Diminution des lésions de resténose artérielle (Cheng et al. 2002) Diminution de la tachycardie induite par le LPS (Takayama et al. 2005) Athérome aortique diminué chez les souris ApoE/TP-/- (Kobayashii et al. 2004)

28 Prostanoides et pathologies cardiovasculaires
COX1 synthèse préférentielle de TxA2 COX2 synthèse préférentielle de PGI2 Le déséquilibre TxA2 (vasoconstriction/agrégation plaquettaire) et PGI2 (vasodilatation/antiagrégant) Favorise les thromboses, les IDM, l’athérosclérose et les lésions de resténose

29 Prostanoïdes et HTA: données cliniques
AINS et HTA Élévation moyenne de PAS de 5 mmHg : Méta analyse Johnson et al. Ann. Intern. Med. 1994: Surtout sujets âgés ou déjà hypertendus: Augmente PAS, nécessité d’un traitement anti- HTA, apparition d’oedèmes (5%) : Gurwitz et al. JAMA 1994 ; de Leeuw et al. Drugs 1996 Frishman et al. Am J Cardiol 2002 COXIBS et HTA Augmentation moyenne de 4 mmHg de la PAS : Bresalier et al. N Engl J Med 2005 : HTA (15%): précose dès 4 semaines de traitement: Surtout sujets âgés ou déjà hyperterdus: Solomon et al. Hypertension 2004.

30 Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA
Rappel sur la physiopathologie de l’HTA La pression artérielle est fonction du débit cardiaque et des résistances périphériques L’HTA est la résultante d’une augmentation des résistances périphériques et/ou de l’augmentation de la volémie plasmatique (en l’absence d’insuffisance cardiaque) Résistances périphériques Rôle clé de l’endothélium et de substances vasoactives Prostanoïdes vasodilatatrices, NO Rôle du système nerveux sympathique Volémie plasmatique Régulée par le rein : phénomène de natriurèse de pression Rôle du système rénine/angiotensine Rénine synthétisée dans l’appareil juxtaglomerulaire Ang II : vasoconstricteurs, prolifération CML, fibrose, rétention hydrosodée

31 Prostanoides Acide arachidonique COX-1 COX-2 AJG Vasculature
Sécrétion de rénine Vasculature Rénale Périph. Cellules tubulaires rénales Natriurèse

32 L’appareil juxta-glomérulaire et le néphron
Anatomie: Cellules épithéliales: cellules de la macula densa + cellules mésangiales + cellules musculaires lisses, cellules granulaires artériolaires produisant la rénine Fonctions: Assurer l’homéostasie du sodium par le rétro-contrôle vasculaire, le rétro-contrôle tubulo-glomérulaire (RTG) le contrôle de la synthèse et de la libération de rénine

33 L’APPAREIL JUXTA-GLOMERULAIRE
Barorécepteur : Chute de perfusion rénale  sécrétion de rénine Macula Densa : Chute du Cl dans la lumière tubulaire : régime sans sel, déshydratation ou diurétique de l’anse  Sécrétion de rénine

34 Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA
Hémodynamique périphérique et rénale Périphérie TP, EP1, EP3, FP : vasoconstricteurs IP, EP2, EP4 : vasodilatateurs Flux sanguin rénal TP, FP : vasoconstricteur renal (Arteriole afferente) : baisse du Debit de filtration glomerulaire  retention hydrosodee IP, EP2 et EP4 : vasodilatation renale (Arteriole afférente) augmentation du flux sanguin renal  favorise l’excretion hydrosodee Rétrocontrôle tubuloglomerulaire (RTG) TP: accentue le RTG  baisse du débit de filtration glomérulaire si augmentation du NaCl au niveau des cellules de la MD pour limiter l’excrétion de NaCl  rétention hydrosodée PGE2, IP : Régulation temporelle du RTG : attenuation du RTG au cours du regime riche en sel pour eviter la retention hydrosodee au cours des regimes riches en sel

35 Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA
Hémodynamique périphérique et rénale Réponse pression natriurèse PGE2 via EP2 et EP4 et PGI2 via IP Vasodilatation des vasa recta, diminution du gradient corticopapillaire et accentuation de la natriurèse favorise l’excrétion hydrosodée

36 Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA
Effets tubulaires directs PGE2 EP1 et EP3 Expression dans le canal collecteur et la branche ascendante large de Henlé (BAL) Inhibent l’action de l’AVP (hormone antidiurétique)  favorise l’excrétion hydrosodée Inhibition de la Na-K ATPase dans canal collecteur  favorise l’excrétion hydrosodée PGI2 Isoforme de IP liée a Gq (proche de EP3) Antagonisme de l’AVP  favorise l’excrétion hydrosodée PGF2a Antagonisme de l’AVP ? TxA2 Expression tubulaire : rôle inconnu

37 Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA
Sécrétion de rénine PGE2 via EP2 et EP4 et PGI2 via IP Sous la dépendance de COX-2 Souris COX-2-/- n’ont de pas de stimulation de la sécrétion de rénine Stimulation de la sécrétion de rénine: in vitro, ex-vivo (coupes de cortex rénal), rein perfuse isole Études in vivo : souris KO Modèle du rein Goldblatt : sténose d’une artère rénale d’où stimulation de la sécrétion de rénine via le barorécepteur  hyperactivité rénine plasmatique et HTA dépendante de la rénine (Ang II, rétention hydrosodée) Seules les souris IP-/- ont une sécrétion de rénine diminuée et une HTA atténuée (réponse normale des EP1, EP2, EP3, EP4-/-)

38 HTA dépendante de la rénine atténuée chez les souris IP-/-
Modèle rénine dépendant : modèle 2K/1C Fujino et al. JCI 2004

39 Prostanoïdes et physiopathologie de l’HTA
Sécrétion de rénine PGE2 via EP2 et EP4 et PGI2 via IP Études in vivo : souris KO Réponse aux diurétiques de l’anse :  stimulation de la sécrétion de rénine via les cellules de la Macula Densa Seules les souris IP-/- ont une sécrétion de rénine diminuée sous régime pauvre en sel et furosémide (réponse normale des EP1, EP2, EP3, EP4-/-) Fujino et al, JCI 2004 : pression artérielle? Les souris EP4-/- et le souris IP-/- ont une sécrétion de rénine diminuée Nusing et al, JASN 2005, pression artérielle non altérée COX2 : implique dans sécrétion de rénine quel que soit le mécanisme de stimulation Sécrétion de rénine dépendante du barorécepteur : IP Sécrétion de rénine via Macula densa : EP4 et IP

40 HTA Rôle complexe des prostanoïdes dans l’HTA - - + + - - + TxA2-TP
PGF2α-FP - - PGE2-EP1-3 + PGI2-IP PGE2-EP2-4 + Excrétion NaCl tubulaire Vasodilatation Sécrétion de rénine - - + HTA Voie antihypertensive Voie pro-hypertensive

41 HTA COX-1 COX-2 COXIBs TxA2-TP PGE2-EP2/EP4-PGI2-IP -
Vasodilatation périph et rénale Excrétion sodée HTA - COX-1 TxA2-TP + PGE2-EP2/EP4-PGI2-IP Sécrétion de rénine COX-2 COXIBs

42 Prostanoïdes et HTA in vivo : apport des souris transgéniques
Régulation de la pression artérielle à l’état basal Souris TP-/- Sur fond génétique C57BL/6, pas de différence de pression artérielle entre les TP-/- et les souris sauvages (Wild Type: WT) Souris IP-/- Sur fond C57BL/6 : pas de différence de pression entre les souris IP-/- et les souris WT Sur fond 129SvEv: augmentation modérée de la pression artérielle, aggravée par régime riche en sel et FIBROSE CARDIAQUE Disparition de la fibrose cardiaque mais pas de l’HTA chez les souris IPTP double KO  rôle de IP dans excrétion hydrosodée et la régulation de la PA à l ’état basal

43 Prostanoïdes et HTA in vivo : apport des souris transgéniques
Régulation de la pression artérielle à l’état basal PGE2 et régulation de la pression artérielle Beaucoup d’études rapportent l’absence de différence de pression artérielle à l’état basal entre les souris EP1-/-, EP2-/-, EP3-/-, EP4-/- sur différents fonds génétiques Souris EP2-/- Augmentation de la PA chez femelles EP2-/-, accentuée par régime riche en sel (Kennedy, Nat med 1999) Diminution de la PA chez les souris femelles EP2-/- accentuée par régime riche en sel liée à défaut de sécrétion de rénine (Tilley, JCI 1999)

44 Prostanoïdes et HTA in vivo : apport des souris transgéniques
Régulation de la pression artérielle à l’état basal COX-1 et régulation de la pression artérielle Souris COX1-/- PA normale à l’état basal mais diminue en régime riche en sel malgré stimulation du SRA Souris COX2-/- Anomalies majeures du développement rénal

45 Prostanoïdes et HTA in vivo : Modèles d’HTA
Hypertension artérielle dépendante de la rénine Modèle du rein Goldblatt : 2 kidneys/1clip (élévation de la rénine puis de l’Ang II) PGI2 Souris IP-/- Diminution de l’HTA avec moindre activation du système rénine-angiotensine (SRA) (Fujino, JCI 2004) Analogue de PGI2 (iloprost) Diminution de l’HTA par effet vasodilatateur: pas d’effet sur l’activité rénine plasmatique

46 Prostanoïdes et HTA in vivo : Modèles d’hypertension artérielle
Hypertension artérielle dépendante de la rénine Modèle du rein Goldblatt : 2 kidneys/1clip (élévation de la rénine puis de l’Ang II) TxA2 Modèle pharmacologique Aggravation de l’HTA  Le TxA2 aggrave de l’HTA dépendante de la rénine (partage des actions communes avec l’Ang II, augmentation de synthèse du TxA2 par l’Ang II dans les vaiseeaux et le rein)

47 + + + - + Hypertension artérielle induite par l’injection d’Ang II
PGI2 PGE2 NO Kinines + - Ang II + TXA2 ET1 HETEs/LT Aldostérone Hypertension Hypertrophie cardiaque Prolifération des CMLV Synthèse de MEC Fibrose +

48 Prostanoïdes et HTA in vivo : modèles d’hypertension artérielle
Hypertension artérielle induite par l’injection d’Ang II Injection IV aiguë (Qi, JCI 2002) Souris COX1-/- et inhibiteurs de COX-1 Réponse à l’Ang II diminuée Souris COX2-/- et inhibiteurs de COX-2 Réponse à l’Ang II augmentée Synthèse de PGE2 et PGI2 bloquée

49 Prostanoïdes et HTA in vivo : Modèles d’hypertension artérielle
Hypertension artérielle induite par l’injection d’Ang II injection chronique d’Ang II (pompes sous-cutanée miniosmotiques) Souris COX1-/- : réponse hypertensive plus faible que les souris WT synthèse rénale de TxA2 de base et après Ang II plus que les WT Souris TP-/-

50 Prostanoïdes et HTA: apport des souris transgéniques
Récepteur invalidé Phénotype cardiovasculaire de la souris génétiquement invalidée DP / EP1 Hypertension artérielle dépendante du sodium (Kennedy, Zhang et al. 1999) Hypotension artérielle avec activation du SRA (Stock et al. 2001) EP2 HTA dépendante du sodium (Kennedy et al. 1999) Hypotension artérielle sans activation du SRA (Tilley et al. 1999) EP3 Disparition de la dilution des urines sensible à l’indométhacine (Fleming, et al. 1998) EP4 Diminution de la réponse natriurétique au furosemide (Nusing, et al. 2005) FP / IP Atténuation de l’HTA dépendante de la rénine (Fujino et al. 2004) Hypotension artérielle chez les femelles sodium sensible (Watanabe et al. 2005). Diminution de la réponse natriurétique au furosémide (Nusing et al. 2005) Hypertension artérielle sodium sensible chez les males (François et al. 2005) TP Diminution de l’HTA induite par l’injection chronique d’Ang II (François et al. 2004)

51 Prostanoïdes et HTA in vivo
Rôle complexe des prostanoïdes dans la régulation de la pression artérielle et la physiopathologie de l’hypertension artérielle Grande variabilité en fonction du sexe et du fond génétique et du modèle d’HTA La PGI2-IP participe à la régulation de la pression artérielle à l’état basal La PGI2-IP aggrave l’HTA rénine dépendante Les métabolites de COX-1 et les ligands du récepteur TP participent à l’HTA dépendante de l’Ang II