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"L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage efficace du SRA" Luc ROCHETTE DIJON Choisir un IEC : 50 000 patients témoignent Collège National des.

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1 "L'artère dans tous ses états : intérêt d'un blocage efficace du SRA" Luc ROCHETTE DIJON Choisir un IEC : patients témoignent Collège National des Cardiologues Français Paris – Octobre 2009

2 LARTERE DANS TOUS SES ETATS PHYSIOPATHOLOGIE -Athérosclérose -Diabète -Hypertension PREVENTION - Nutrition - Pharmacologie

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5 Histomorphométrie Jeunes 2 mois Adultes 6 mois Vieux 21 mois HE X20 HE X200 Oudot et al. FRBM 2006

6 Récepteurs AT 1 Semi-quantitative score 1 of AT expression Oudot et al. FRBM 2006 Young Adult Old CP (UA/mg vessel) *** ** Stress oxydatif Vaisseaux Sicard et al. Free Rad Res 2008

7 Oudot A et al. NADPH oxidases are in part responsible for increased cardiovascular superoxide production during aging. Free Radical Biology & Medicine 2006 ; 40 : Stress oxydatif : NADPH oxidases

8 Paroi artérielle et vieillissement Normal Pathologique Angiotensine II Activité NADPH Oxydases Stress oxydatif radicalaire Défenses antioxydantes HTA

9 IEC PERINDOPRIL

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11 LES SYSTEMES RENINE ANGIOTENSINE - Système "circulant" - Systèmes tissulaires SPECIFICITES - Polymorphismes - Des enzymes - Des récepteurs INTERACTIONS entre les différents systèmes - SRA-bradykinines - SRA-NO synthases

12 desArg 9 -BK desArg 10 -Lys-BK Kininase I RB 1 RB 2 KININES (BK, Lys-BK) Ang I Peptides inactifs (BK 1-7, BK 1-5 ) Ang II Vasoconstriction Prolifération Apoptose Trophicité Kininase II (EC) IEC Interaction entre le SRA et le système BRADYKININES Production NO : vasodilatation

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14 Pharmacologie : "Science à tiroirs" ?

15 Effet classe des IEC ? Affinité différente pour lenzyme de conversion tissulaire Localisation des effets au niveau des structures vasculaires Spécificités d'actions

16 Tissue potency DD 50 x Perindoprilat Quinaprilat Ramiprilat Enaprilat Fosinoprilat Captopril Ferrari R. Dialogues Cardiovasc Med 2004;9: Affinité différente pour lenzyme de conversion tissulaire

17 J.L. Zhuo et al. Hypertension 2002;39:634-8 Localisation des effets au niveau des structures vasculaires - Endothelial ACE binding - Adventitial ACE binding "Perindopril alters vascular ACE, AT1 receptor and NO synthase expression in patients with CHD"

18 Rôle majeur des endothéliums dans l'action des IEC EQUILIBRE R R PGI 2 EDRF NO AUTRES EDRF EDHF ENDOTHELINE ANGIOTENSINE II TXA 2 O 2 -. K Ca ++ GMPc AMPc EQUILIBRE INHIBITIONSTIMULATION RELAXATIONCONTRACTION CROISSANCE CELLULAIRE NO synthases

19 Böger H. Cardiovasc. Res ; 59 : Inhibiteurs endogènes des NO-Synthases ADMA Asymetric DiMethylArginine

20 Zeller M et al. ATVB 2008

21 Akira Ito et al. Jpn Circ J 2001;65:775-8 P : Périndopril L : Losartan B : Bisoprolol Patients with essential hypertension – 4 weeks

22 RED OX RED OX QuiescenceAdaptationProlifération APOPTOSE Nutrition Signalisation Redox OX RED Thérapeutique PATHOLOGIES MITOSE Le stress oxydatif radicalaire : l'équilibre Redox

23 TNFa IL-1 IL-8 IL-12 IL-15 IFNg M-CSF MCP-1 IL-18 IL-4 IL-13 IL-6 IL-10 TGFb IL-18BP Balance inflammatoire

24 Hospice de Beaune (Bourgogne) : Jugement Dernier

25 Ceconi C et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21: * P<0.001 vs apoptose provoquée Taux dapoptose (%) perindopril ramipril quinapril trandolapril enalapril contrôle Apoptoseprovoquée P<0.001 * Effet de différents IEC sur le taux d'apoptose endothéliale

26 Moelle osseuse Cellules Progénitrices Cellules Endothéliales (vaisseaux) Cellules Progénitrices Cellules neuronales Cellules progénitrices Cellules sanguines Myocytes(muscles) (cœur) Cartilage os Mésenchymateuses Cellules Souches (C.S.) M A P C Multipotent Adult Progenitor Cells Hematopoeitiques Exercice Transdifférenciation ? Cellules souches – Cellules progénitrices Périndopril

27 * P <0.05 versus WKY; *** P <0.001 versus WKY; P <0.05 versus SHR; *** P <0.001 versus WKY-Isch; P <0.05 versus SHR-Isch vs. % of cells double positive for C-Kit/CD34 in WKY Ctr WKY SHR Per SHR Los Ctr *** *** Isch WKY SHR Per SHR Los *** Limb Ischemia increased the number of circulating EPCs Perindopril increased the number of circulating EPCs in the SHR Losartan had no effect on the number of circulating EPCs Circulating EPCs Sylvestre and Lévy. European Heart Journal Supp. (2009) ; 11 (supplement E) : E17-E21.

28 LARTERE DANS TOUS SES ETATS PROTECTION PHARMACOLOGIQUE PERINDOPRIL

29 Sous PERINDOPRIL: Inhibition adaptée du SRA Mise en jeu des processus de protection vasculaire A court terme A long terme Protection sur les endothéliums Action sur les NO synthases Action sur les potentiels Redox Mobilisation des cellules progénitrices endothéliales

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